免疫檢查點抑制劑風濕性毒副反應診治建議

周佳鑫 王遷 段煉 斯曉燕 張麗 劉小偉 李玥 王漢萍 郭瀟瀟 張文 張力

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）為近年來腫瘤治療的亮點之一，通過阻斷對T細胞的負性共刺激作用，可誘導T細胞的活化，從而增強其抗腫瘤作用，并改善了一些腫瘤患者的生存狀況[1]。目前研究已發現有多種免疫檢查點抑制劑作用通路，但已在臨床中應用的ICIs其主要作用的通路為程序性細胞凋亡蛋白-1（programmed cell death receptor-1, PD-1）通路，主要包括PD-1抑制劑和PD-1配體1（programmed cell death ligand-1,PD-L1）抑制劑，以及抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4（Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4）通路（CTLA-4抑制劑）[2,3]。然而，從另一個角度來看，這類治療可以影響人體正常組織的免疫耐受，從而導致免疫相關的副反應（immune-related adverse events, irAEs）[4]。目前的研究發現，irAEs幾乎可影響到人體的各個器官，而關于irAEs的研究也吸引了除了腫瘤科醫生之外的其他各專科醫生。

對于大部分風濕性疾病而言，其主要的發病機制為免疫系統的異常激活導致自身抗體的產生或機體炎癥反應的增強。以類風濕關節炎（rheumatoid arthritis, RA）為例，有研究[5]發現盡管在RA患者滑膜組織浸潤的T細胞中PD-1的表達增加，但是整個PD-1通路在RA患者中是下調的，提示PD-1通路在RA的發病過程中占有一定的地位。而CTLA通路亦在RA的發病過程中起著重要的作用，目前已在國外上市的治療RA的藥物阿巴西普（Abatacept）即為CTLA-4和人免疫球蛋白1（IgG1）Fc段的融合蛋白[6]。也曾有研究[7]發現在小鼠動物模型中PD-1通路可有助于預防小鼠出現狼瘡樣的癥狀。因此，研究ICIs和風濕性疾病的關系也引起了科研人員的注意。從目前各方面的研究結果來看，風濕方面的irAEs主要可分為兩大類，第一類為患者使用ICIs之后出現新發的骨關節肌肉癥狀或者結締組織病，第二類則為已有風濕性疾病或結締組織病的患者在使用ICIs之后出現原有疾病的再發或加重。……