免疫檢查點抑制劑相關內分泌不良反應的臨床診治建議

段煉 王林杰 斯曉燕 張麗 劉小偉 李玥 王漢萍 郭瀟瀟 周佳鑫 朱惠娟 張力

內分泌系統不良反應多為遲發型，中位發生時間為用藥開始后9周（5周-36周），最常見不良反應為垂體炎和甲狀腺功能異常，也可累及腎上腺、胰腺和甲狀旁腺，表現為原發性腎上腺皮質功能減退癥、自身免疫性糖尿病和甲狀旁腺功能減退癥。ICI誘發垂體炎的發生時間是6周-14周，甲狀腺功能異常的發生時間通常是4周-7周[1]。內分泌功能的恢復往往需要較長的時間，如果不及時治療甚至危及生命，因此需要早期識別并給予適當處理。

1 垂體炎

1.1 發生率 接受ipilimumab伊匹木單抗治療的患者垂體炎的發生率為1.5%-17%，而nivolumab納武利尤單抗誘發垂體炎的比率僅有0.6%-1.5%，聯合藥物治療導致垂體炎的發生率較高，伊匹木單抗聯合納武利尤單抗或pembrolizumab帕博利珠單抗治療的發生率分別為4.0%-12.8%和9.1%[2]。既往研究發現，垂體細胞上異位表達細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4），CTLA-4單抗與抗原結合后可以激活經典補體級聯反應，導致II型超敏反應引起垂體炎的發生[3]。

1.2 臨床表現 ICI誘發的垂體炎可以引起全垂體功能減退或孤立垂體前葉激素缺乏，并且伴或不伴垂體增大，僅有少數患者會出現垂體增大導致的占位相關癥狀。最常見的臨床表現有頭痛、乏力，其他表現包括記憶力下降、視力損害、眩暈、厭食、惡心、腹瀉、心動過速、低血壓、性功能下降、閉經等。盡管大多數患者可以出現多種垂體激素缺乏，但是繼發性甲狀腺功能減退、低促……