免疫檢查點(diǎn)抑制劑在小細(xì)胞肺癌治療中的臨床研究進(jìn)展

黃本林 段勇

1 前言

2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)顯示肺癌仍然是最常見的惡性腫瘤（占總癌癥患者的11.6%），也是第一大癌癥相關(guān)死因（占所有癌癥死因的18.4%）[1]。由于控?zé)煵涣Α⑶嗌倌晡鼰熑藬?shù)劇增等諸多因素，我國肺癌發(fā)病率更是呈現(xiàn)有增無減的趨勢。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）是一種高侵襲性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占肺癌總數(shù)的15%-20%[2]，惡性程度高，早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移，手術(shù)一般只對(duì)大約1%的患者有益[3]。治療SCLC的一線療法是以鉑類為基礎(chǔ)的系統(tǒng)化學(xué)治療，有良好的初始有效率，然而，絕大多數(shù)的患者都會(huì)在1年內(nèi)復(fù)發(fā)和耐藥[4-6]。根據(jù)美國國家癌癥綜合網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南，美國食品與藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)的唯一的第二線療法是拓?fù)涮婵担o脈滴注拓?fù)涮婵档闹形挥行冢╠uration of response, DOR）也只有3.3個(gè)月，療效無法令人滿意，且會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、血栓發(fā)生率升高等毒副作用[7-9]。研究表明，免疫系統(tǒng)與腫瘤之間相互作用導(dǎo)致的腫瘤免疫逃逸是腫瘤發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵因素。腫瘤通過滅活各種能促進(jìn)細(xì)胞死亡的T細(xì)胞毒性途徑來避免免疫監(jiān)視。在T淋巴細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原的過程中，免疫檢查點(diǎn)信號(hào)通路具有極其重要的作用。基于此，近幾年展現(xiàn)出良好前景的腫瘤免疫療法無疑是人類腫瘤治療史上的一座重大里程碑，目前已經(jīng)上市的PD-1單抗、PD-L1單抗和CTLA-4單抗為代表的ICI在很多實(shí)體腫瘤（特別是霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤）治療中取得重大突破。既往研究[10,11]顯示SCLC因其腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB）高、含較多效應(yīng)T細(xì)胞，這提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能會(huì)對(duì)SCLC產(chǎn)生很好的療效。……