迷走神經刺激治療癲癇新進展

范吉康 尹紹雅

1)天津醫科大學研究生院，天津 300070 2)天津市環湖醫院神經外科，天津 300350

1 概述

癲癇及癇性發作影響約1%的人口，在美國將近300萬，中國則達到900萬。目前抗癲癇藥物(AEDs)是治療的主要方式，調查顯示，即使使用具有獨特作用機制的新抗癲癇藥物，其臨床有效性也是參差不齊，不能令人滿意[1]。資料顯示，約1/3的患者應用藥物治療后不能夠有效控制發作[2]。此外與急、慢性不良反應和毒性并發癥兩者相關聯的安全性和耐受性問題進一步降低了抗癲癇藥物發揮其有效性的可能性[3]。另一方面，癲癇患者的依從性也會嚴重影響藥物治療效果，進一步增加病死率并顯著增加了醫療成本[4]。對于癲癇患者可選擇的其他治療方法，包括飲食治療和手術治療，也僅能使10%～25%的患者達到癲癇控制的目的。另外，對癲癇發作難以控制的兒童和成人還承受著高病死率、高事故率和高傷害率、精神障礙發生率、低自尊、高度焦慮和抑郁，以及來自社會人群的歧視或孤立等負擔和壓力[5]。神經調控技術作為針對癲癇患者藥物治療、飲食療法和外科手術外的有效補充，尤其是已經在臨床上應用多年的迷走神經刺激術凸顯了其在整個癲癇治療中的重要作用。目前為止，迷走神經刺激療法被全球70多個國家，包括歐盟成員國、日本、加拿大、澳大利亞、美國和中國批準用于癲癇(和難治性抑郁癥)的治療，其中大多數國家的指南對癲癇患者無年齡或發作類型的應用限制。截至2018-06，全球已有超過10萬名患者接受了VNS治療[6]。

VNS治療系統由脈沖發生器、雙極VNS電極線、編程器、體外程控儀、造隧道工具和磁鐵組成[7]，其中永久性植入體內的部分為電極、連接線、和脈沖發生器。發生器通過導線向迷走神經傳遞電信號，可將編程器放于發生器的位置讀取和變更刺激參數。雖然有許多參數選項可用，但指南只允許臨床醫生從每個發生器模型選擇可用的最常見和最有效的參數。每個刺激周期之前都有2 s的刺激快速上升時間，最后是2 s的快速下降時間。目前共有5種脈沖發生器。其中包括103型號和104型號，104型號僅用于雙極VNS導線的設備。對于新的105型號、106型號、1000型號的發生器為單導線的，可能不同的國家會有不同的型號名稱。目前導線的型號有兩種：303型號和304型號，304型號使用的更多。所有目前的引線型號都是單引線，有兩種尺寸(直徑為2.0或3.0 mm)，以適應各種尺寸的迷走神經。

2 治療效果

2．1 發作控制率 有兩項成人的隨機對照試驗證明了VNS刺激與假刺激對耐藥性癲癇患者的療效差異。其中一項研究包括114名≥12歲的患者，均植入了相同的VNS裝置。當實驗治療組接受標準VNS(即30 Hz，500 μs，1.5 mA，30 s ON，5 min OFF)時，對照組給予假刺激(1 Hz，130 μs，1.25 mA，30 s ON，90 min OFF)。主要統計VNS治療3個月后每日癲癇發作頻率的平均降低程度，治療組達到24.5%，而對照組為6.1%(P<0.05)。第二項研究使用與上述相同的設計和刺激參數的196例患者，其中103例接受假刺激，95例接受有效刺激。2組患者隨訪3個月后每日癲癇發作頻率均顯著下降，分別為15%和28%(P=0.039)。

兒童相關的研究表明，VNS治療的效果與年齡、發作類型或癲癇綜合征無關。一項連續的對141例18歲及以下接受VNS治療的兒童進行至少1 a的隨訪，VNS治療后癲癇發作頻率顯著改善(平均減少58.9%，P<0.000 1)[8]。其中行VNS治療的平均年齡11.1歲(范圍1～18歲)，研究對象中86例(61%)在接受VNS治療時年齡12歲以下，平均治療5.2 a(范圍25 d～11.4 a)。這一人群的總體有效率為65%，41%的患者癲癇發作頻率降低75%或以上。年齡>12歲的患者與12歲以下的患者比較表明，兩組有效率或安全性差異無統計學意義。其他研究顯示，隨著時間的推移，有效率增加的結果與成人數據結果相似[9]。一項對46名18歲以下兒童(中位年齡12.1歲)進行的回顧性研究顯示，使用VNS治療后，中位癲癇發作頻率3 a內降低60%，其中12歲以下患者的有效率更佳[10]。

2．2 生活質量 大量非對照性研究試驗表明VNS治療改善了患者的生活質量，一項前瞻性隨機對照研究顯示，28個歐洲和加拿大網站招募了112例患難治性局灶性癲癇的成年人，其中50%除內科治療外還接受了VNS治療，50%僅行內科治療，行內科治療加VNS治療的患者生活質量的改善程度明顯高于單獨接受內科治療的患者(P<0.05)[11]。此外，還對5 554名兒童和成人進行了為期2 a的隨訪，這些兒童和成人的數據被收集在國際VNS治療患者結果登記處，醫生對警敏性、術后癲癇發作的嚴重程度、癲癇發作頻率、情緒、語言交流、學校/專業成就和記憶力進行了評估，結果顯示，這些數據均有所改善，且生活質量也有所提高[12]。

在日本VNS登記處的癲癇患者包括362名兒童和成人，VNS的有效率第1年隨訪時為55.8%，第2年時為57.7%，第3年隨訪時為58.8%[13]。同時，生活質量的改善在第1年時為44.3%，第2年時為51.1%，第3年時為54.7%[14]。最近的另一組85例接受VNS治療的成年患者在18個月的隨訪中顯示出54.1%的控制率。相反，在一項較小的前瞻性研究39名成人隨訪1 a，發現只有26%的癲癇發作頻率減少≥50%[15]。

在對Lennox-Gastaut綜合征及其他難治性兒童癲癇，如下丘腦錯構瘤、癇性腦病、Rett綜合征、Dravet綜合征、結節性硬化癥等的研究中，均有患者獲得特別好的結果，包括發作頻率、嚴重程度降低及生活質量的改善，同時語言能力、警覺性、運動和認知功能以及一般行為都得到改善。一項回顧性研究顯示[16]，自閉癥患者(n=59)或Landau-Kleffner綜合征(LKS)(n=6)患者的QOL的改善(特別是在警覺性方面)與VNS治療有關，每組中>50%的患者在隨訪時癲癇發作頻率降低50%或更多(自閉癥隨訪12個月，LKS隨訪6個月)。 研究還顯示，在精神障礙/發育遲緩的住院和非住院患者中，也有癲癇發作頻率降低和生活質量的改善。報告顯示，迷走神經刺激治療成功地治療了1例13歲頑固性全身性驚厥性癲癇持續狀態的患者[17]。另一項報道，在發生癲癇持續狀態后，3例兒童入住重癥監護病房(ICU)，表明VNS治療可于早期達到發作停止狀態并幫助患者脫離ICU[18]。

開放性研究表明，無論年齡或癲癇發作類型，VNS對于廣大的患者都是一種有利的治療選擇[19]。對于VNS治療效果的薈萃分析顯示，兒童和全身性癲癇患者從VNS治療中獲益顯著。對不同年齡患者的刺激參數的研究推薦基于迷走神經特征中年齡相關變化進行刺激參數調整。早期研究表明，兒童達到有效性可能比成人更快，另外縮短刺激間隔時間可使癲癇發作得到較好的控制[20]。其他兒童研究報告顯示，可能使用更高的輸出電流，以及較低的脈沖持續時間可以提高療效。然而，對于不同年齡或具有特定癲癇發作類型或綜合征的患者，最佳刺激參數設置尚未定義。

2．3 VNS對病死率和癲癇猝死(SUDEP)的影響 目前尚不明確，一些數據表明其可能會降低SUDEP的風險。美國VNS數據庫包括1988—2012年的4萬多名患者，用于研究SUDEP率與VNS治療時間的相關關系[21]。該隊列包括277 661人/a隨訪和3 689例死亡病例，包括632例SUDEP。隨訪3～10 a的SUDEP發生率明顯低于1～2 a(率比0.68，95%置信區間0.53～0.87，P=0.002)。雖然這一發現與之前的一項小規模研究一致，但VNS治療外的一些因素也可以解釋這一發現，包括多年來SUDEP率的自然的變化。此外，另一項小規模研究未能發現SUDEP率隨VNS治療時間的變化的關系[22]。

3 并發癥及不良反應

總體來說，迷走神經刺激療法是安全的，且耐受性良好。不良反應與手術過程或電刺激本身有關。

3．1 手術并發癥很少見 手術并發癥包括切口感染(少見，通常行抗生素治療后可控制)。1%～2%的患者在脈沖器位置出現皮下積液，可能是感染性的也可能是非感染性的，可通過抽吸和抗生素治愈；很少有難以控制感染的患者需要拆除發生器。約1%的患者植入后會發生單側聲帶麻痹，可能是由迷走神經的過度牽拉以及對迷走神經及周圍小動脈的損傷引起的；大多數情況下，這種癥狀會在幾周內完全消失。正確選擇合理直徑的電極導線可以最大限度減少這種并發癥，因18歲以上的患者使用線圈直徑2 mm的電極線時，其發生率會增大到2倍(相對于3 mm)[23]。目前繼發的引線斷裂的案例很少見。

3．2 電刺激產生的相關不良反應 不良反應主要發生在刺激器實際傳遞脈沖時，與刺激參數有關，當VNS參數適當時通常不良反應是輕微的或不存在的；大多數患者隨著時間的推移會適應。通常以20 Hz的頻率，脈沖寬度為250 s啟動治療，可顯著提高患者對設備的耐受性，這也是目前推薦的初始刺激參數。與刺激相關的不良反應包括聲音改變、咳嗽、呼吸困難、感覺異常、頭痛和局部疼痛。隨著刺激時間的延長，這些不良反應發生的頻率會降低。有些患者在輸送電流時會出現聲音嘶啞或聲帶質量的變化以及左頸部區域的輕微刺痛感，還可能會出現主觀性的呼吸困難或頸部肌肉收緊的感覺，但肺功能檢查是正常的，也有一些患者刺激期間出現咳嗽或咽喉疼痛，這可能需要減小電流強度。有吞咽困難史的兒童在VNS治療過程中可能出現吞咽困難，調整參數或在用餐時使用磁鐵關閉刺激器可能會有所幫助。大多數不良反應，包括許多罕見的不良反應，可通過改變刺激參數控制，其中可能包括改變輸出電流和(或)脈沖寬度。

3．3 對睡眠呼吸暫停障礙(SBD)的影響 迷走神經刺激可能對睡眠呼吸暫停綜合征有不利影響。在一項對23例接受VNS治療的成人癲癇患者的前瞻性研究中，57.9%以前沒有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)的患者出現新發輕至中度睡眠呼吸暫停綜合征[24]，而50%的先前存在睡眠呼吸暫停綜合征的患者出現呼吸暫停癥狀的惡化。另外一項18例成人在迷走神經刺激器植入前后系統地進行了多導睡眠圖檢查，4例無既往無睡眠呼吸暫停綜合征的患者在VNS治療后開始出現睡眠呼吸暫停綜合征，而2例先前存在睡眠呼吸暫停綜合征的患者中1例病情惡化[25]。5例患者均使用持續氣道正壓聯合體位治療或VNS參數改變均得到成功治療。另外以20 Hz的頻率和250 μs的脈沖寬度啟動VNS治療可顯著降低SBD發生的風險。

3．4 相關喉部不良反應 聲音嘶啞是VNS術后最常見的喉部不良反應，多數情況下相關喉部不良反應會隨刺激時間的延長減輕或消失。有文獻報道，VNS術后3 a喉部不良反應的發生率較術后1 a的發生率顯著降低。MENASCU等[26]研究發現，當刺激電流調節到1.0 mA及以上時，患者會出現相關喉部不良反應，當調低參數或關閉刺激器后不良反應消失。ARDESCH等[27]曾試圖找到引起聲帶收縮的刺激電流及脈寬的閾值，但研究發現，當調節到很低的刺激參數時依然會對聲帶有影響，但不一定會引起聲音嘶啞。

4 VNS成本分析

迷走神經刺激是一種經驗性治療，通常手術之前無法預測其有效性。VNS刺激系統一次性手術植入費用昂貴，特別對于因癲癇的影響而經濟狀況已經變差的家庭更是如此。然而，在癲癇患者漫長的治療過程中，這個成本接近許多癲癇藥物治療的成本。此外，盡管在癲癇發作頻率降低之前可能需要數周至數月，但成本效益研究表明，在長期治療過程中，VNS治療的效果可以帶來顯著的成本節約。這些成本效益隨著時間的推移而持續，且足以彌補甚至超過VNS設備本身的成本。隨著時間的推移和癲癇發作頻率的減少，可以進一步節省成本。一項研究調查了138名難治性癲癇患者的醫保利用情況[28]，比較了1 a的基線數據和4 a的季度隨訪數據，結果顯示，在迷走神經刺激器植入和治療后第一季度開始，急診就診次數(減少99%)、住院次數(70%減少)和住院時間(減少67%)顯著減少(P<0.05)。VNS治療后門診就診率下降91%，因健康原因不能工作的患者平均數量(P=0.002)和用于治療健康問題的平均時間(P<0.001)也顯著下降。VNS治療帶來的這些益處，除節省醫療費用，進一步反映患者及其護理人員生活質量的積極變化。在美國的一項研究中，來自5個州(n=1 655)的醫療補助數據評估VNS治療的長期醫療和經濟效益，VNS治療的花費與較低的平均醫療保健費用與癲癇相關的臨床事件相關。與VNS前期相比，VNS后期住院、急診室就診和門診就診均顯著減少(P<0.0001)。在VNS后期，嚴重事件如嚴重癲癇發作狀態、骨折和創傷性頭部受傷也減少。盡管VNS治療的初始費用高，但醫保利用率和癲癇發作事件的減少為VNS治療節省了凈成本。

5 適應證選擇

1997年美國FDA認證時，VNS療法限定接受該療法的患者應為12歲或以上成人和青少年的難治性部分性癲癇發作的輔助治療，但在同期進行的手術中，尤其歐洲國家的癲癇中心，很多年齡6歲以下的患兒接受VNS并取得良好的治療效果。在歐盟，VNS治療被指定為沒有年齡限制的部分或全身發作的癲癇發作患者的輔助治療。另外，年齡、性別、發作類型或綜合征、病因學、發作頻率或間期癇樣放電不能預測VNS治療的有效性。對于服用的AEDs的類型或數量也不能預測有效性。最近的一項研究也表明，對于創傷后癲癇患者，VNS治療能夠取得良好癲癇發作控制率[29]。

2013-10美國神經病學學會更新了以循證醫學證據為基礎的VNS癲癇治療指南[30]，更新后的指南提供了自1999年原指南發布以來關于VNS治療癲癇的有效性和安全性的數據更新。以前的指南沒有對目前正在使用VNS療法的許多癲癇患者提供指導。自上次更正以來，文獻綜述發現了1 274份VNS治療的文章。其中，回顧了216篇文章并回答相關臨床問題。臨床證據支持在一系列難治性癲癇患者中使用VNS治療，該循證醫學研究對回顧性研究(特別關注刺激強度和大小的研究)仍舊持支持態度。

對適合行VNS治療的患者應符合以下標準：(1)藥物難治性癲癇；(2)癲癇病灶多發或位于重要功能區；(3)排除非癲癇發作；(4)癲癇手術失敗。對于適合切除性手術的患者，如顳葉或病灶性新皮質癲癇應首選手術治療，因手術治療具有較高的癲癇控制率。最近研究還表明，VNS治療可用于治療胼胝體切開術后發作控制不理想的癲癇患者，治療后其癲癇發作率降低[31]。一項針對376例患者的研究(其中110例在VNS治療前至少一次開顱手術后失敗，266例在VNS治療前無開顱手術史)顯示2組發作減少率均無顯著差異(59% vs 57%，P=0.42)[32]。早期(即癲癇發作后2 a內服用2種或3種AED失敗后)VNS治療可產生更高的有效率，并可以減少AED治療相關的不良反應。對于不依從AED治療方案的患者，特別是行多種藥物治療的患者，也可能是VNS治療的良好候選者，因VNS治療可以保證依從性和減少藥物的不良反應[33]。使用VNS的其他考慮因素包括同時有情緒障礙、頻繁的急診室就診、控制不佳的癲癇發作的住院治療的患者。

6 展望

6．1 閉環刺激 迷走神經刺激治療是第一個被批準用于治療癲癇的植入性裝置，它的成功增加了人們對神經刺激治療難治性癲癇的興趣。自第一個植入VNS裝置至今已經30 a過去了，新的抗癲癇藥物也在不斷增加，但癲癇發作仍然沒能得到很好控制。2010年，國際抗癲癇聯盟(ILAE)對難治性癲癇的治療進行了規范，這使得人們更加清楚地認識到，在癲癇發作的早期即需要考慮選擇非藥物治療，而不是一定要等到多種藥物嘗試治療失敗且不能選擇手術治療時才考慮進行VNS等非藥物治療。

VNS技術的進步提供了一個基于心率變化的發作監測方法。由于絕大多數難治性癲癇發作與心動過速有關，因此可以將心率的快速變化作為癲癇發作的標志物(將標準的VNS療法從開環刺激轉為基于心動過速檢測的閉環治療)[34]。此外，對文獻的回顧表明按需磁鐵模式刺激的額外好處[35]。這兩個觀察結果導致VNS技術和最新模式的變化，并將這些和其他功能整合到設備軟件中。AspireSR(106型)[36]和SenTiva(1000型)裝置可以檢測發作性心動過速，然后提供定時刺激以防止癲癇發作并中止癲癇發作。1000型設備可以收集其他數據包括在俯臥位發生的與心動過緩相關的檢測，這可以使醫生能夠制定個體患者策略以降低SUDEP風險。

6．2 關于右側VNS 目前關于右側VNS治療的報道甚少，傳統上選擇左側迷走神經而不是右側作為刺激部位更多的是考慮到安全問題。因右側迷走神經支配竇房結(SAN)，左側迷走神經支配房室結(AVN)，所以，理論上講右側的VNS可能會導致明顯的心臟不良反應，即嚴重的心動過緩，而左側的VNS則不會產生這樣的不良反應。研究發現，在動物實驗中，刺激右側迷走神經比左側更容易引起心動過緩；而在對比人類行左側和右側VNS術后發現，兩側均可取得同樣的效果，且右側VNS未見明顯不良反應。IRIARTE等[37]報道，右側迷走神經刺激術引起的不良反應雖然罕見，但在長期使用后，依然可能出現延遲性心率失常和暈厥。

另外，未來的研究可能會證明，使用一種形式的神經刺激的同時并不排除使用另一種形式的神經刺激來控制癲癇發作，如先行VNS后，再行腦深部電刺激術(DBS)，或兩者順序相反。因每種控制癲癇發作的機制不同，同樣的原理可能也適用于對一種神經刺激沒有反應的癲癇發作。

7 結論

迷走神經刺激術開啟了神經刺激的新時代，至今其仍然是治療癲癇最常用的神經刺激方法[38-44]。繼第一批患者接受迷走神經刺激器治療已有30 a，多項研究繼續支持其對多種癲癇發作類型和癲癇綜合征的有效性，以及提高患者的生活質量。癲癇學家和神經科醫生有責任將VNS的治療結果告知患者以供其選擇是否行VNS治療。

VNS是癲癇治療中一種有效且相對安全的療法，許多相關經驗是在臨床中不斷摸索出來的，此外，由于電子技術和癲癇檢測技術的進一步發展將確保該裝置成為每個癲癇學家用于治療整個年齡段癲癇的重要手段。