隱球菌感染合并CLIPPERS 1例

羅霄，許勤暉

（浙江省臺州醫(yī)院，浙江 臨海317000）

類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎性反應(yīng)伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥（CLIPPERS）是一種新近命名的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病部位以腦橋、小腦為中心，類固醇激素治療有效，但病因及發(fā)病機(jī)制目前仍不明確。本院收治隱球菌感染合并CLIPPERS 1例，報道如下。

1 病例介紹

患者 女，73歲，因“頭暈1周，加重伴惡心嘔吐3天”于2017年6月收住入院。1周前突發(fā)頭暈、視物旋轉(zhuǎn)、行走不穩(wěn)，癥狀呈持續(xù)性，3天前上述癥狀加重伴惡心、噴射性嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無頭痛、發(fā)熱、意識不清、口角歪斜、肢體麻木無力、體重減輕；既往體健，無“肝炎、結(jié)核、糖尿病、腎病、梅毒”等重大內(nèi)科疾病或傳染病史。專科檢查：言語、口齒清楚，頸項(xiàng)強(qiáng)直（-），Kernig 氏征（-），Lasegue氏征（-）。入院后行腦脊液檢查：白細(xì)胞 7×106/L（正常值≤8×106/L），腦脊液蛋白定量 68mg/dL（正常值 10～60mg/dL），隱球菌（+），抗酸桿菌（-）；血常規(guī)、血生化、免疫、抗核抗體、乙肝三系、甲狀腺常規(guī)、凝血功能、血粘度、梅毒螺旋體抗體、腫瘤標(biāo)志物和腫瘤相關(guān)物質(zhì)檢測、銅藍(lán)蛋白、風(fēng)濕等指標(biāo)正常；頭顱+胸腹部CT平掃、弓上動脈CTA未見明顯異常。頭顱MR：兩側(cè)小腦半球見多發(fā)對稱性斑點(diǎn)、斑片以及迂曲條狀異常信號，邊界欠清，T1WI呈等稍低信號，T2WI及T2WI+FLAIR呈稍高信號，DWI呈等信號，磁共振波譜分析（MRS）示Cho峰增高，增強(qiáng)后呈斑點(diǎn)、條狀、曲線樣異常強(qiáng)化影，強(qiáng)化幅度類似于血管；腦內(nèi)未見擴(kuò)大的V-R間腔或膠樣假囊，腦膜未見明顯異常增厚或強(qiáng)化，無明顯腦積水征象；SWI未見明顯異常，MRA未見明顯異常；影像學(xué)診斷：兩側(cè)小腦半球多發(fā)異常強(qiáng)化影，考慮小腦血管周圍異常強(qiáng)化綜合征可能（圖1）。臨床擬診：顱內(nèi)隱球菌感染。藥物予兩性霉素及氟康唑聯(lián)合抗真菌治療，用藥后癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)上級醫(yī)院治療。隨訪：上級醫(yī)院行腦組織活檢，病理符合CLIPPERS診斷，予大劑量甲潑尼龍靜脈滴注（1000mg/d）和潑尼松口服（60mg/d），1 周后癥狀緩解，復(fù)查頭顱MR示小腦病灶較前好轉(zhuǎn)；出院后患者自述繼續(xù)規(guī)律口服潑尼松及抗真菌藥物，具體藥物名及劑量不詳，3個月后復(fù)查頭顱MR增強(qiáng) （圖2）、6個月（圖3）復(fù)查頭顱MR平掃，異常強(qiáng)化灶均較前有明顯吸收。

2 討論

圖1 本例類固醇激素治療前MRI檢查。1A：橫斷位T1WI示兩側(cè)小腦半球多發(fā)對稱性斑點(diǎn)、斑片、迂曲條狀低信號灶；1B：橫斷位T2WI示病灶呈稍高信號；1C：DWI示病灶呈等信號，邊界欠清；1D：MRA提示腦動脈未見明顯異常；1E：T1WI增強(qiáng)掃描橫斷位；1F：矢狀位示兩側(cè)小腦半球病灶增強(qiáng)后呈對稱性“胡椒粉”樣點(diǎn)狀或曲線狀強(qiáng)化。

圖2 本例治療后3個月復(fù)查頭顱MR增強(qiáng)。2A：T1WI增強(qiáng)橫斷位；2B：矢狀位示兩側(cè)小腦半球異常強(qiáng)化病灶較前明顯減少。

圖3 本例治療6個月后復(fù)查頭顱MR平掃示原兩側(cè)小腦半球多發(fā)病灶基本消失

CLIPPERS是指腦干及小腦血管周圍被以淋巴細(xì)胞為主的細(xì)胞浸潤，且對類固醇激素治療有效的一種疾病，由Pittock等[1]于2010年首次報道。該病的病因及發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，國外有學(xué)者[2-3]認(rèn)為其可能是由免疫或炎性反應(yīng)介導(dǎo)；也有多個病例報道[4-6]顯示系EB病毒、乙肝病毒感染、淋巴瘤、低級別膠質(zhì)瘤等引起腦橋、小腦血管周圍異常強(qiáng)化征所致，研究均表明激素治療有效；因此對其是一種獨(dú)立的疾病或不同疾病所致的綜合征，亦或是其他疾病的早期階段仍無定論。CLIPPERS的臨床表現(xiàn)與病變受累部位有關(guān)、僅部分具有一定的特異性[7]，臨床診斷困難；但其影像學(xué)表現(xiàn)和組織病理學(xué)相對明確，對該疾病診斷有重要作用。其相對特征性的病理表現(xiàn)[1，7]：以淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞為主的炎性浸潤，可伴有腦實(shí)質(zhì)受累，浸潤的淋巴細(xì)胞以 CD3+和（或）CD4+的T淋巴細(xì)胞為主，無血管炎、結(jié)節(jié)病、淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫、隱球菌等疾病的特征性病理改變。其MR特征性表現(xiàn)[8]：對稱性 “胡椒粉”樣點(diǎn)狀或曲線狀強(qiáng)化的病灶，發(fā)病部位以腦橋、小腦為中心可累及延髓、中腦、基底節(jié)，個別患者可累及脊髓、大腦皮質(zhì)及周圍神經(jīng)，病灶無明顯占位效應(yīng)。本例病灶表現(xiàn)為小腦半球?qū)ΨQ性“胡椒粉”樣點(diǎn)狀或曲線狀強(qiáng)化，且類固醇激素治療有效，與文獻(xiàn)報道相符。

本例除CLIPPERS典型表現(xiàn)外，腦脊液檢查提示合并顱內(nèi)隱球菌感染，并且類固醇激素聯(lián)合抗真菌治療有效，故考慮為隱球菌感染合并CLIPPERS，于國內(nèi)外文獻(xiàn)報道中屬首例。因其病因及發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，故本例CLIPPERS的病因是否與顱內(nèi)隱球菌感染有關(guān)仍需進(jìn)一步研究。

本例CLIPPERS需與以下疾病鑒別：（1）原發(fā)性腦內(nèi)淋巴瘤。彌散多明顯受限，增強(qiáng)后可見 “開環(huán)征”、“尖角征”或“臍凹征”，周圍可有水腫，均與本例表現(xiàn)不符。（2）隱球菌性腦膜炎。可有V-R間隙擴(kuò)大、膠狀假性囊腫、腦膜強(qiáng)化、腦積水等，多累及腦膜、基底節(jié)區(qū)，增強(qiáng)后一般無強(qiáng)化或僅輕度強(qiáng)化的隱球菌瘤，而本例臨床無腦膜刺激征，無上述影像學(xué)改變，且MR增強(qiáng)后呈典型對稱性“胡椒粉”樣點(diǎn)狀或曲線狀強(qiáng)化，可資鑒別。（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎。增強(qiáng)可見皮質(zhì)下不規(guī)則條紋狀強(qiáng)化，MRA可見血管不規(guī)則狹窄、血管節(jié)段性擴(kuò)張或臘腸樣小動脈瘤等改變；而本例病灶呈對稱性，且MRA檢查未見異常。

本例以隱球菌性腦膜炎為初步診斷，并最終明確為隱球菌性腦膜炎合并CLIPPERS，為CLIPPERS的相關(guān)研究提供了一定病因?qū)W線索。影像學(xué)手段對本病的隨訪有一定的價值，CLIPPERS在MRI上有典型部位和影像學(xué)表現(xiàn)，可通過直接觀察病灶數(shù)目、范圍的變化來了解病情進(jìn)展情況，并以此評價治療效果。