直腸癌新輔助放化療后腫瘤降期的保護(hù)因素分析

唐夢(mèng)君，胡望遠(yuǎn)，丁叔波，李明

（金華市中心醫(yī)院，浙江 金華 321000）

直腸癌是我國(guó)常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。對(duì)于局部晚期直腸癌，新輔助放化療后聯(lián)合全系膜直腸癌切除術(shù)已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。術(shù)前新輔助放療在提高腫瘤局部控制率及減輕不良反應(yīng)較術(shù)后輔助放療有明顯優(yōu)勢(shì)[2]。但是不同的患者對(duì)新輔助放化療的敏感性有差異[3]。如果能篩選出對(duì)新輔助放化療敏感的患者將對(duì)治療帶來重要指導(dǎo)作用。本研究旨在分析影響直腸癌新輔助放化療后腫瘤降期的保護(hù)因素，為臨床個(gè)體化手術(shù)治療方案提供選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年5月-2016年6月符合入組條件、在本院接受新輔助放化療的直腸癌患者共144例，其中男 91例，女53例；年齡 19-79歲，中位年齡58歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理證實(shí)為初治直腸癌；（2）根據(jù)AJCC第7版分期考慮臨床分期為T3-4NXM0的患者；（3）腫瘤下緣距肛緣＜12cm；（4）KPS 評(píng)分＞70 分；（5）無嚴(yán)重心、肝、腎等內(nèi)科疾病；（6）血常規(guī)和肝腎功能檢查基本正常；（7）無放化療禁忌證；（8）患者知情同意。治療前均完善直腸指檢、電子腸鏡、全腹部CT、盆腔MRI、胸片或胸部CT、肝腎功能和血常規(guī)、血清CEA及CA19-9等檢查。腫瘤放化療前的T分期和N分期主要通過盆腔增強(qiáng)MRI進(jìn)行評(píng)估。陽(yáng)性淋巴結(jié)定義為：在MRI上觀察到的短軸直徑≥0.5cm的淋巴結(jié)。腫瘤侵犯直腸管腔周徑范圍和腫瘤最大長(zhǎng)徑均經(jīng)盆腔MRI結(jié)合電子腸鏡檢查測(cè)量，腫瘤侵犯直腸管腔周徑的75%以上稱為全周腫瘤[4]。血清CEA和CA19-9檢測(cè)均由本院檢驗(yàn)科完成。根據(jù)CEA≥5ng/mL、＜5ng/mL，CA19-9≥37U/mL、＜37U/mL 分組[5]。 治療前腫瘤分期標(biāo)記為cTNM，術(shù)后腫瘤標(biāo)本病理分期（ypTNM）根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）推薦的TNM分類系統(tǒng)分期[6-7]。本研究以腫瘤降期作為評(píng)估腫瘤對(duì)放化療反應(yīng)的指標(biāo)。腫瘤降期定義：治療前臨床分期為cII-III（cT3-4NXM0）的患者經(jīng)過放化療后病理分期降至 yp0-I（ypT0-2N0M0）。

1.2 治療方法 （1）放療：患者憋尿俯臥于固定板上，熱塑膜固定，行螺旋CT增強(qiáng)掃描，掃描層厚5mm。將CT圖像傳輸至治療計(jì)劃系統(tǒng)，靶區(qū)由2名以上醫(yī)師（至少1名高年資醫(yī)師）共同勾畫。GTV定義為直腸腫瘤和盆腔轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)；CTV定義為直腸腫瘤、直腸系膜區(qū)、腸周淋巴結(jié)、骶前區(qū)、髂內(nèi)淋巴結(jié)區(qū)、盆壁區(qū)淋巴結(jié)（T4期患者向前侵犯膀胱時(shí)CTV還包括髂外淋巴引流區(qū)）。PGTV為GTV外放1.0cm，PTV為CTV外放0.5～1.0cm。本院直腸癌放療有兩種方式，即調(diào)強(qiáng)同步加量放療和三維適形放療。調(diào)強(qiáng)同步加量放療具體劑量為95%PGTV=55Gy/25F/5周，95%PTV=45Gy/25F/5周；三維適形放療劑量為 95%PTV=45Gy/25F/5 周[8]。 （2）化療：患者放療同時(shí)口服卡培他濱片，每次825mg/m2，2次/d，于放療第1-14天及第22-35天服用。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。放療結(jié)束距手術(shù)時(shí)間為非正態(tài)分布，采用中位數(shù)進(jìn)行分組。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)有意義的單因素再行Logistic多元回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤降期情況 經(jīng)過放化療后病理顯示，有62例（43.1%）獲腫瘤降期，31例（21.5%）獲病理完全緩解（pathological complete regression，pCR）。

2.2 單因素分析 患者性別、年齡、腫瘤長(zhǎng)徑、腫瘤距肛緣距離、全周腫瘤、T分期、N分期、放療結(jié)束距離手術(shù)時(shí)間與直腸癌新輔助放化療后的腫瘤降期無關(guān)，而治療前CEA水平、CA19-9水平及同期加量與腫瘤降期有關(guān)。詳見表1。

2.3 多元Logistic回歸分析 單因素分析中有篩選出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)一步行多元Logistic回歸分析，結(jié)果提示治療前CEA水平＜5ng/mL和同期加量放療是術(shù)后腫瘤降期的保護(hù)因素。詳見表2。

3 討論

目前局部晚期直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為新輔助放化療結(jié)合手術(shù)治療。最常用的替代終點(diǎn)是腫瘤TNM降期。許多研究指出，新輔助放療后腫瘤降期程度與直腸癌的復(fù)發(fā)和生存率相關(guān)[9-10]。因此，探討影響腫瘤降期的因素可以幫助臨床醫(yī)生制定治療方案、判斷患者預(yù)后。

本研究經(jīng)過單因素及多因素分析，CEA低水平及同期加量放療是直腸癌新輔助放化療后腫瘤降期的保護(hù)因素。CEA被廣泛應(yīng)用于預(yù)測(cè)直腸癌新輔助放化療療效，Das等[11]對(duì)562例接受術(shù)前新輔助治療的直腸癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在單因素分析中，治療前CEA水平是新輔助放化療后降期的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，CEA＞2.5ng/mL的患者降期率46%，而CEA≤2.5ng/mL的降期率為64%（P＜0.01）。 Lee等[12]對(duì)1804例行新輔助放化療的直腸癌患者進(jìn)行分析，通過 CEA＞5ng/mL、CEA≤5ng/mL按 1:1進(jìn)行配對(duì)納入研究，發(fā)現(xiàn)CEA＞5ng/mL是治療后腫瘤降期的陰性預(yù)測(cè)因子，并且與無復(fù)發(fā)生存率呈負(fù)相關(guān)，本研究與以上研究結(jié)果一致。原因考慮為治療前CEA水平可能提示腫瘤負(fù)荷，所以低水平CEA者腫瘤負(fù)荷較高水平CEA者更能響應(yīng)新輔助治療，達(dá)到更好的腫瘤降期效果。因此低水平CEA可以作為直腸癌腫瘤降期的保護(hù)因素。

表1 直腸癌新輔助治療后腫瘤降期的單因素分析

表2 直腸癌新輔助治療后腫瘤降期保護(hù)因素的多元Logistic回歸分析

直腸癌對(duì)于放療效果具有劑量依賴性，因此放療劑量的增加可以提高腫瘤降期率。隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展，尤其是調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）的發(fā)展，臨床醫(yī)生可以同步增加腫瘤的放療劑量而不增加放療對(duì)周圍正常組織的毒副作用。本研究觀察到IMRT的方式可以提高腫瘤局部劑量，腫瘤同期加量至55Gy較45Gy能提高腫瘤降期率。關(guān)于放療劑量，Hall等[13]對(duì)3298例直腸癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，放療劑量為50.4Gy組和54Gy組之間腫瘤降期率沒有明顯差異，但是＞50.4Gy組和≤45Gy組之間的降期率有顯著性差異（P＜0.01）。 Gunther等[14]觀察了152例接受新輔助放療的直腸癌患者，其中76例接受了同期加量至52.5Gy/25F，另外76例接受標(biāo)準(zhǔn)劑量即45Gy/25F，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同期加量組與標(biāo)準(zhǔn)治療組之間三級(jí)以上治療不良反應(yīng)及病理完全緩解率沒有差異，但是兩組之間的腫瘤降期率分別為76%及51%（P＜0.01）。因此同期加量放療是直腸癌放化療后腫瘤降期的保護(hù)因素，但是同期加量的最優(yōu)劑量仍需進(jìn)一步探討。

除了CEA以外，CA19-9是最廣泛研究的胃腸腫瘤標(biāo)志物。CA19-9由胰腺、胃、膽囊、結(jié)腸、卵巢和肺的腺癌產(chǎn)生[15]，已經(jīng)成為胰腺癌的確定標(biāo)志物，但是對(duì)直腸癌的診斷、預(yù)后判斷及治療指導(dǎo)的意義仍在探索。一項(xiàng)包括495例直腸癌患者的研究[16]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CA19-9水平是預(yù)后的獨(dú)立影響因素，而Dukes分期和CEA水平與預(yù)后無關(guān)。最近Yeo等[17]對(duì)260例接受新輔助放化療的直腸癌進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)CEA及CA19-9都是預(yù)測(cè)腫瘤降期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中單因素分析提示治療前CA19-9水平是有預(yù)測(cè)價(jià)值的因素，但是多因素分析中卻未能發(fā)現(xiàn)其與腫瘤降期的關(guān)聯(lián)。

總之，治療前血清CEA低水平及放療同步加量放療是直腸癌新輔助放化療中腫瘤降期的保護(hù)因素，CA19-9低水平是否為直腸癌腫瘤的降期保護(hù)因素有待于后期繼續(xù)研究。