丁苯酞聯合瑞舒伐他汀治療動脈粥樣硬化型腦梗死的療效觀察

胡美鈴，李偉英，王志敏

（臺州市第一人民醫院，浙江 臺州318020）

腦卒中是位列我國第二的重大致死致殘性疾病[1]，缺血性腦卒中約占所有腦卒中的60%～80%[2]，其重要的病理基礎之一是動脈粥樣硬化。腦梗死急性期血液多處于高凝、高聚集狀態，纖維蛋白原及血液粘滯度增高，紅細胞壓積增高，血沉加快，可引起腦血流量進一步降低，促使疾病進展[3]。瑞舒伐他汀是一種選擇性、競爭性的HMG-CoA還原酶抑制劑，具有調脂和減輕動脈粥樣硬化作用，在冠脈疾病中效果確切，但對缺血性腦梗死的作用依據尚不充分[4]。丁苯酞的有效成分為正丁基苯酞，主要作用機制為改善腦缺血區的微循環，促進缺血區血管新生，增加缺血區腦血流[5]。本文擬通過兩者在急性期動脈粥樣硬化型腦梗死中的聯合應用，探討對動脈粥樣硬化斑塊、血液流變學及腦梗死的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年8月-2018年1月本院收治的動脈粥樣硬化型腦梗死患者90例。納入標準：（1）符合2013年美國心臟病學會/美國卒中學會（AHA/ASA）提出的卒中標準[6]；（2）年齡 40～80 歲；（3） 發病時間＜24 小時；（4） 頭顱 MRI+DWI急性腦梗死診斷明確；（5）經CTA或MRA、頸動脈B超證實存在頸動脈狹窄；（6）合并糖尿病、高血壓、冠心病；（7）患者或家屬自愿參加本研究，簽訂知情同意書。排除標準：（1）合并其他導致腦卒中的疾病如腦腫瘤等；（2）合并其他嚴重疾病，如重要臟器衰竭等；（3）存在認知障礙，影響后續用藥或隨訪；（4）病情危重者；（5）因需要采用特殊治療手段如靜脈溶栓或動脈內治療者。入組患者按照隨機數字表法分為他汀組和聯合用藥組各45例。兩組性別構成、年齡、發病時間、文化程度、合并癥以及梗死部位，差異均無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。詳見表1。

1.2 方法 全部患者給予常規對癥治療，包括清除氧自由基、抗血小板聚集、抗動脈硬化等。他汀組：采用口服瑞舒伐他汀片（AstraZeneca UK limit-ed，規格：10mg，批準文號：國藥準字 J20120006，生產批號：UK160325），1 次/d，10mg/次。 聯合用藥組：在他汀組治療基礎上，聯合靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業有限公司，規格：25mg，批準文號：國藥準字H20100041，生產批號：20160411），1 次/d，25mg/次。治療 14 天后評估兩組治療情況。

表1 兩組一般資料比較

1.3 觀察指標 采用美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）評估神經功能缺損[7]，NIHSS 將患者從正常至重度卒中按0-42分的標準進行區分，分數越高卒中程度越嚴重。療效評價標準：（1）顯著改善：NIHSS評分減少≥4分，或NIHSS評分為0分；（2）改善：NIHSS評分減少1-3分；（3）進展：NIHSS評分增加1-3分；（4）惡化：NIHSS評分增加≥4分或死亡。總有效率=（顯著改善+改善）/總例數×100%。采用全自動血液流變儀 （重慶維多醫療FASCO 3032B型）檢測兩組血液流變學水平，包括全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細胞壓積、血沉。采用彩色多普勒超聲檢測頸總動脈最大斑塊面積、內膜中層厚度（IMT）及斑塊數量。

1.4 統計學處理 采用SPSS17.0進行統計分析。計數資料采用百分率表示，兩組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用（±s）表示，呈正態分布組間對比采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后對比采用配對t檢驗。

2 結果

2.1 療效 聯合用藥組的總有效率88.89%明顯高于他汀組71.11%，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組療效比較[n（%）]

2.2 血液流變學 治療后，兩組血液流變學各項指標均較治療前有一定的好轉，差異有統計學意義（P＜0.05）。組間比較發現，治療后聯合用藥組在全血黏度、血漿黏度、血纖維蛋白原含量以及紅細胞壓積、血沉均較他汀組降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表 3。

2.3 動脈斑塊 聯合用藥組治療后最大斑塊面積、IMT顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；他汀組最大斑塊面積、IMT以及斑塊數量均較治療前無改變，差異無統計學意義（P＞0.05）。進行組間比較，聯合用藥組最大斑塊面積、IMT及斑塊數量均較他汀組明顯減少，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

3 討論

缺血性腦卒中發病率、致殘率和致死率高，給社會和家庭帶來了沉重的負擔，成為影響中老年人健康的主要疾病[1，7]。缺血性腦卒中的防治不僅要嚴格控制高血壓病、糖尿病、高脂血癥等高危疾病，還要關注顱內及顱外動脈粥樣硬化，伴有頭頸部動脈狹窄的腦卒中是導致嚴重殘疾和死亡的主要類型[8]。臨床多用他汀類藥物實現減緩甚至逆轉動脈粥樣硬化的作用。

表3 兩組血液流變學比較（±s）

表3 兩組血液流變學比較（±s）

與治療前比較*P＜0.05，與他汀組比較△P＜0.05

全血黏度（200s-1，mPa·s） 血漿黏度（mPa·s） 纖維蛋白原（g/L） 紅細胞壓積（%） 血沉（mm/h）組別 n治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯合用藥組 45 7.59±0.87 4.10±0.58*△ 3.09±0.60 1.62±0.38*△ 6.39±1.25 4.01±0.93*△ 50.38±7.65 41.20±2.09*△ 14.29±3.11 5.84±1.05*△他汀組 45 7.48±0.90 4.93±0.63* 3.01±0.62 2.17±0.42* 6.34±1.29 4.95±1.06* 50.17±7.71 46.42±3.86*14.18±3.09 6.73±1.36*

表4 兩組治療前后最大斑塊面積、IMT、斑塊數量比較（±s）

表4 兩組治療前后最大斑塊面積、IMT、斑塊數量比較（±s）

與治療前比較*P＜0.05，與他汀組比較△P＜0.05

最大斑塊面積（mm2） IMT（mm） 斑塊數量（個）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯合用藥組 45 21.38±3.60 17.60±2.14*△ 1.90±0.45 1.20±0.31*△ 1.79±0.38 1.23±0.25△他汀組 45 21.09±3.72 20.95±2.80 1.87±0.46 1.79±0.41 1.74±0.40 1.68±0.37組別 n

瑞舒伐他汀不僅具有強化降脂作用，也具有神經保護作用。長期強化他汀治療可起到穩定斑塊、減少斑塊生長速度的作用。有報道，長期強化瑞舒伐他汀片（24個月，40mg/d）治療，可通過減少斑塊脂質核心壞死，起到穩定斑塊的作用，但未觀察到其縮小頸動脈斑塊作用[9]，因此瑞舒伐他汀對降低斑塊脫落的作用不明。加拿大一項468例的前瞻性研究表明，長期強化他汀治療可顯著降低頸動脈斑塊增長速度[10]，他汀類藥物甚至能減少頸動脈斑塊內脂質體積，明顯延緩動脈粥樣硬化的進展，減少大動脈粥樣硬化型腦梗死的發生。2017年中國頭頸部動脈粥樣硬化診治共識指出[8]：對于頸動脈內中膜增厚患者，如果近期發生缺血性腦卒中，建議使用他汀類藥物治療。也有研究發現[11-12]，阿托伐他汀可能通過改變血脂水平及減輕血管內皮細胞的氧化應激反應，起到減輕血流的高凝、高度粘滯狀態，但具體機制不明確。

丁苯酞是人工合成的正丁基苯酞，動物藥效學研究顯示，丁苯酞可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理環節，它可能通過降低花生四稀酸含量、提高腦血管內皮細胞NO和PGI 2的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細胞內鈣濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等機制，起到縮小大鼠局部腦缺血的梗死面積，減輕腦水腫，抑制神經細胞凋亡，從而起到較強的腦缺血保護作用[13-15]。個別研究發現丁苯酞還具有一定的改善血液流變學的作用[16]。

血液流變學水平與腦梗死的發展、預后具有密切關系。腦梗死急性期血液常處于高凝、高聚集、高粘滯狀態，血液黏度較大，紅細胞變形能力減弱，血沉加快，改善血液流變學水平，對改善腦梗死預后有積極意義。2014年中國急性缺血性卒中診治指南指出：對不適合溶栓并經過嚴格篩選的腦梗死患者，特別是高纖維蛋白血癥者，可選用降纖治療[3]。本研究發現，聯合瑞舒伐他汀及丁苯酞治療后，在提高神經功能、改善血液流變學以及動脈粥樣斑塊方面均較單純他汀類治療明顯，該結果肯定了聯合用藥對缺血性腦梗死及后續預防的價值。

綜上所述，丁苯酞聯合瑞舒伐他汀可通過改善血液流變學的水平減少斑塊形成，延緩頸動脈斑塊進展，從而改善臨床預后。然而本研究中瑞舒伐他汀用量偏小，觀察時間短，對其長期價值仍無確切結論，有待進一步研究證實。