涂層血小板水平升高與非腔隙性梗死患者腦卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系研究

張東風(fēng)

河南鶴壁煤業(yè)公司總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鶴壁 458000

腦血管病是病死率最高的一種神經(jīng)系統(tǒng)類疾病，其中腦梗死約占腦血管病的75%，腦梗死目前已經(jīng)成為引發(fā)成年患者殘疾的重要原因[1-3，41-44]，腦梗死發(fā)病率高、病死率高、殘疾率高、復(fù)發(fā)率高，復(fù)發(fā)性腦梗死患者的病死率和殘疾率均比首次發(fā)病的患者要高，給患者家庭以及社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)[4-7，45-48]。近年來(lái)，復(fù)發(fā)性腦梗死因其危害性越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，國(guó)內(nèi)外對(duì)如何預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)的研究日益增多。

涂層血小板(coated-platelets)為膠原和凝血酶雙重激動(dòng)劑刺激時(shí)觀察到的血小板亞群[8-10，49-52]，這種激活的血小板表達(dá)表面磷脂酰絲氨酸，在細(xì)胞表面保持高水平的幾種促凝蛋白，包括因子V、纖維蛋白原和 von Willebrand因子[11-14，53-57]。由于凝血酶生成是凝血的中心事件，因此涂層血小板被認(rèn)為是促凝的因素[15-18，58-61]。這一認(rèn)識(shí)得到一些研究的支持[19-21，62-65]。無(wú)腦卒中病史的健康者中，涂層血小板亞群占所有血小板的30%，雖然其分布范圍相當(dāng)寬泛。人體和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究確定了涂層血小板水平的一些影響因素如炎癥和某些抗血小板藥物。先前在缺血性腦卒中的觀察表明平均涂層血小板水平在非腔隙性梗死患者中比無(wú)腦卒中病史對(duì)照者或腔隙性梗死患者升高，另外，非腔隙性梗死患者早期出血轉(zhuǎn)換與較低涂層血小板水平有關(guān)聯(lián)[22-25，66-68]。與缺血性腦卒中的發(fā)現(xiàn)不同，自發(fā)性顱內(nèi)出血患者與正常對(duì)照組相比，前者在出血事件后短期內(nèi)存在明顯低的涂層血小板水平，而且觀察結(jié)果顯示涂層血小板水平與出血多少反相關(guān)。由于在非腔隙性梗死人群中觀察涂層血小板范圍相當(dāng)寬泛，其與復(fù)發(fā)性腦卒中的關(guān)系尚未完全明了。本研究的目的在于觀察涂層血小板水平升高與非腔隙性梗死后腦卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系。

1 資料和方法

1．1研究對(duì)象選取2007-01—2011-12 鶴壁煤業(yè)公司總醫(yī)院收治的180例診斷為非腔隙性缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：使用抗凝藥物、入院后抗凝檢驗(yàn)延遲、癥狀發(fā)生與入組時(shí)間間隔>96 h、小血管(腔隙性)腦卒中、癡呆或原發(fā)性顱內(nèi)出血或腫瘤。所有患者由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生診斷為非腔隙性腦卒中并進(jìn)行CT掃描及MRI檢查或重復(fù)CT掃描證實(shí)。其他的檢查包括經(jīng)頸動(dòng)脈超聲檢查和超聲心動(dòng)圖和心電圖檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查包括抗凝血檢驗(yàn)和全血計(jì)數(shù)、血清生化、心肌肌鈣蛋白、肌酸激酶。神經(jīng)科醫(yī)生閱讀影像檢查并進(jìn)行臨床診斷。記錄吸煙情況、性別、民族、腦卒中量表評(píng)分、心房顫動(dòng)史、高血壓、高膽固醇血癥、大動(dòng)脈疾病、應(yīng)用藥物情況。此外還記錄糖尿病史或終末期腎病、心源性或非心源性腦卒中史。180例患者的人口學(xué)變量、相關(guān)伴發(fā)疾病、藥物應(yīng)用情況見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象的基線資料Table 1 Baseline data of study subjects

腦卒中復(fù)發(fā)為入組后突然發(fā)生的新的神經(jīng)缺陷且在初次診斷腦卒中后超過(guò)24 h，癥狀持續(xù)24 h以上，無(wú)腦水腫、腫塊效應(yīng)、腦移位、出血轉(zhuǎn)換。所有腦卒中復(fù)發(fā)資料通過(guò)復(fù)習(xí)出院時(shí)的臨床記錄，出院后隨訪初次梗死后的1、3、6、9、12個(gè)月時(shí)情況。

1．2涂層血小板檢測(cè)入組患者采集5 mL靜脈血，加入含有0.5 mL 檸檬酸葡萄糖試管中，制備PRP(富血小板血漿)，按文獻(xiàn)方法[26]進(jìn)行涂層血小板檢測(cè)。

2 結(jié)果

全組患者中平均涂層血小板水平為40.3%±13.3%，最小值為9.6%，最大值為69.7%。180例中男134例，女46例。這些患者26例未復(fù)發(fā)前死亡，19例復(fù)發(fā)性腦卒中隨訪期間仍然生存，1例患者腦卒中復(fù)發(fā)在隨訪期后死亡，143例無(wú)復(fù)發(fā)。20例腦卒中復(fù)發(fā)病例中，12例為住院或再次住院患者?；A(chǔ)人口學(xué)資料、藥物應(yīng)用和病史特征與時(shí)間-復(fù)發(fā)分布無(wú)明顯關(guān)系，但有大血管病變者例外，其與復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(P=0.040) (表1)。

根據(jù)檢測(cè)涂層血小板分布將研究對(duì)象分為3組(9.6%～34%，34.1%～46%，46.1%～ 69.7%)。無(wú)腦卒中復(fù)發(fā)者和雖然有復(fù)發(fā)但仍然存活者的中位隨訪時(shí)間，涂層血小板水平分組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.15)。根據(jù)涂層血小板分組患者的特征分布見(jiàn)表2，包括可能影響涂層血小板水平的藥物等變量，組間比較基礎(chǔ)特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)涂層血小板可能有影響的藥物使用情況見(jiàn)表3，其他如抗凝治療或手術(shù)和血管內(nèi)介入治療。出院時(shí)這些參數(shù)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。涂層血小板水平和癥狀緩解時(shí)間及采血時(shí)間無(wú)明顯的線性關(guān)系(r=0.06，P=0.4)。

表2 根據(jù)涂層血小板水平分組的患者資料對(duì)比Table 2 Comparison of patient data grouped according to coated platelet levels

表3 3組患者出院時(shí)相關(guān)治療情況Table 3 Treatment status of three groups of patients discharged from hospital

表4 3組患者的復(fù)發(fā)性腦卒中累積發(fā)生率Table 4 Cumulative incidence of recurrent stroke in 3 groups

復(fù)發(fā)性腦卒中累積事件率3個(gè)月時(shí)為9%(95%CI：5%～14%，15例復(fù)發(fā))，6及9個(gè)月時(shí)為11%(95%CI：5%～16%，18例復(fù)發(fā))，12個(gè)月時(shí)為12%(20例復(fù)發(fā)，95%CI：8%～19%)(圖1)。根據(jù)涂層血小板分級(jí)的復(fù)發(fā)性腦卒中累積事件率見(jiàn)圖2。最高的涂層血小板組中9例、中度水平涂層血小板組中10例腦卒中復(fù)發(fā)，12個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)性腦卒中累積率為分別為17%(95%CI：9%～31)和18%(95%CI：10%～32%)。 相對(duì)而言，涂層血小板水平最低組只有1例為腦卒中復(fù)發(fā)，12個(gè)月累積復(fù)發(fā)性腦卒中事件率為2%(95%CI：<1%～11%) 至復(fù)發(fā)性腦卒中的時(shí)間在3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(總的秩檢驗(yàn)P=0.019)。配對(duì)對(duì)比顯示復(fù)發(fā)性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)與最低水平組相比，最高水平和中等水平2組復(fù)發(fā)性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)較高 (分別為P=0.007 5 和P=0.005 2)，而中等和高水平組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.88)。

12個(gè)全因性死亡的累積率估計(jì)為16%(95%CI：11%～22%，27例死亡)。涂層血小板水平組間復(fù)發(fā)性腦卒中累積率的估計(jì)差異相似。

3 討論

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的增高，人民生活方式的轉(zhuǎn)變，缺血性卒中的患病率和致死率呈現(xiàn)出不斷上升的趨勢(shì)[27-30，69-73]。根據(jù)WHO相關(guān)研究報(bào)道，全世界因腦梗死致死的患者大約有2/3出現(xiàn)在發(fā)展中國(guó)家，在這些發(fā)展中國(guó)家里，我國(guó)的腦梗死發(fā)病率位于前列。雖然腦梗死的致死率和致殘率很高，但復(fù)發(fā)腦梗死的患者病死率和殘疾率更高[31-35，74-76]。腦梗死和復(fù)發(fā)腦梗死逐漸成為我國(guó)居民病死率增高的重要原因之一，所以臨床醫(yī)學(xué)越來(lái)越重視對(duì)復(fù)發(fā)腦梗死的研究和分析，如何預(yù)測(cè)并防治復(fù)發(fā)腦梗死對(duì)于腦梗死患者的進(jìn)一步治療和護(hù)理具有重要意義[36-40，77-79]，所以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)腦梗死，減少腦梗死復(fù)發(fā)，具備臨床意義和應(yīng)用價(jià)值。

圖1 隨訪期間復(fù)發(fā)性腦卒中累積發(fā)生率 (%)Figure 1 The cumulative incidence of recurrent stroke during follow-up (%)

圖2 涂層血小板分組分析腦卒中復(fù)發(fā)累積發(fā)生率 (%)Figure 2 Cumulative incidence of stroke recurrence in 3 groups of patients (%)

本研究結(jié)果提示，較高水平的涂層血小板與非腔隙性梗死患者復(fù)發(fā)性腦卒中相關(guān)。與最低水平的涂層血小板者相比，最高及中等水平涂層血小板者具有較高的復(fù)發(fā)性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，盡管文獻(xiàn)報(bào)道全部患者中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似[13，80]。增高的涂層血小板生成和非腔隙性梗死患者卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系與這些活化血小板的促血栓能力是一致的[8-9，81]。涂層和非涂層血小板的表型性狀差異主要在于涂層血小板表面出現(xiàn)促凝蛋白結(jié)合[10，82]。這些促凝蛋白的產(chǎn)生和涂層血小板的促凝血系統(tǒng)活性有關(guān)。

這些表型差異的生物化學(xué)區(qū)別包括微粒體去極化[14]及α-顆粒蛋白的衍生[14]，這二者在非涂層血小板則難以見(jiàn)到。結(jié)合先前的報(bào)道和本研究結(jié)果，提示涂層血小板可能有助于確定具有復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)和出血并發(fā)癥低風(fēng)險(xiǎn)患者，這些患者可能從更加積極的二級(jí)預(yù)防中獲益。相反，涂層血小板水平亦可確定那些在積極抗血小板治療中具有出血并發(fā)癥更大風(fēng)險(xiǎn)的患者。這些結(jié)果提示，對(duì)于腔隙性和非腔隙性梗死患者可根據(jù)涂層血小板水平選擇不同的二級(jí)預(yù)防措施。