抗LGI1抗體腦炎和抗γ氨基丁酸-B受體腦炎的臨床特點

孫桂芳 袁志浩 王景濤 彭 濤 馬興榮 古今超 趙國有 張博愛 盧 宏△

鄭州大學第一附屬醫院 1)神經內科 2)急診外科，河南 鄭州 450052 3)武陟縣人民醫院神經內科，河南 武陟 454950

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指由自身免疫機制介導的腦炎。合并腫瘤者稱為副腫瘤性AE，不合并腫瘤者根據抗神經元細胞表面或突觸蛋白的自身抗體來分類，目前，臨床可以檢測的有N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體、抗γ氨基丁酸-B受體(γ-aminobutyric acid-Breceptor，GABABR)抗體、抗富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白抗體(LGIl)、抗接觸蛋白相關樣蛋白-2 (CASPR2) 抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體1和2 (AMPAR1、2) 抗體6種抗體。在以上幾種AE中，抗NMDAR腦炎最常見，約占AE患者的80%，其次為抗LGIl腦炎[1-7]與抗GABABR腦炎[8-12]，抗CASPR2腦炎和抗AMPAR腦炎非常罕見。既往報道抗NMDAR腦炎的文獻較多[13-17]，而對其他類型的AE報道較少，多為個案報道，本文總結了鄭州大學第一附屬醫院2015-06—2017-06收治的抗LGIl腦炎與抗GABABR腦炎的特點，進行比較、總結。

抗LGI1抗體主要分布在顳葉皮層和海馬[18-20]，于2010年被發現，是VGKC(VGKC，voltage-gated potassium channels，電壓門控性鉀離子通道)復合物的一部分。抗LGI1抗體相關性腦炎臨床常見特征為FBDS(Faciobrachial dystonic seizures，面臂肌張力障礙發作)、近記憶力下降、低鈉血癥，合并腫瘤罕見，免疫治療效果較好[21-24]。

GABABR位于細胞表面，是一種抑制性突觸受體，至少通過兩種途徑介導突觸前抑制：(1)興奮與G蛋白受體偶聯的內流型鉀離子通道使神經元超極化；(2)抑制鈣離子通道[25-26]。GABABR還可以通過類似的方式介導突觸后抑制，通過降低突觸前的放電頻率，抑制神經元的同步電活動，從而損害患者的學習、記憶能力[27-31]。抗GABABR抗體相關腦炎臨床特征是癲癇發作、近記憶力減退、精神行為異常，部分患者合并腫瘤，常見小細胞肺癌。免疫治療對不合并腫瘤的抗GABABR腦炎患者治療效果較好。

1 資料和方法

1．1研究對象鄭州大學第一附屬醫院神經內科實驗室2015-06—2017-06收集的自身免疫性腦炎抗體標本共2 732例，其中抗LGI1抗體陽性12例，占0.439%；GABABR抗體陽性患者13例，占0.475%。

1．2自身免疫性腦炎抗體檢測應用間接免疫熒光染色試劑盒(德國歐蒙公司，FAIl2d-6)，對送檢血清及腦脊液進行檢測，包括N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體、抗GABABR抗體、抗接觸蛋白相關樣蛋白-2 (CASPR2) 抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體1和2 (AMPAR1、2) 抗體、抗富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白(LGIl)抗體。

1．3臨床觀察和隨診收集抗LGI1抗體和抗GABABR抗體陽性患者的詳細資料，包括臨床特征、實驗室檢查(血、腦脊液)、腦電圖、頭顱MRI和肺部CT、PET-CT等影像學檢查結果，后期隨訪主要由電話隨訪完成，部分患者由門診隨訪。采用2016年Lancet Neurology[32]和2017年中華醫學會神經病學分會的[33]《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》的AE診斷標準。采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)[34]評分進行診斷及治療前后評估。

2 結果

12例LGIl抗體陽性患者均為男性，平均年齡62.4歲(47～69歲)，其中>60歲8例。急性起病3例，亞急性起病9例，出現癥狀至確診平均55.9(23～130)d，2例有前驅上呼吸道感染病史，1例發病前有勞累、生氣史。 13例GABABR抗體陽性患者中女3例，男10例，平均起病年齡63.6歲(37～73歲)，其中>60歲11例。急性起病11例，亞急性起病2例，出現癥狀至確診平均19.9(5～61) d。有前驅上呼吸道感染病史4例，主要表現為發熱、頭痛。合并腫瘤7例，其中4例活體組織檢查病理結果提示為小細胞肺癌。

2．1臨床表現12例抗LGI1受體腦炎患者中，表現為近記憶力下降10例，定向力下降7例，GTCS9例，FBDS7例，低鈉血癥5例，精神行為異常1例，易驚醒1例，睡眠增多3例，語言障礙4例，飲水嗆咳、吞咽困難2例，頭痛1例，頭昏沉感2例，乏力2例，共濟失調2例，合并心動過緩3例，其中1例在神經癥狀出現前因暈厥猝倒植入心臟起搏器，小便障礙2例，腸梗阻1例，腹瀉1例。入院mRS評分3分8例，4分4例。

抗GABABR腦炎患者表現為癲癇發作13例，高級智能下降13例，精神行為異常11例，意識障礙8例，發熱8例，低通氣4例，睡眠障礙3例，頭痛3例，失語2例，共濟失調1例，手部不自主運動1例。其中6例mRS評分3分，7例神經系統功能障礙較重，mRS評分4～5分，1例合并肺間質纖維化，其余6例均合并肺部腫瘤。

2．2合并腫瘤及其他抗LGI1腦炎患者中2例發現肺部結節，隨訪增大不明顯，未做穿刺活檢，其中1例合并甲狀腺抗體陽性和類風濕因子IgA增高。

13例抗GABABR腦炎患者中，8例發現肺部占位，5例做穿刺活檢，其中4例病理提示為小細胞肺癌，1例提示右下肺間質纖維增生，1例病情不穩定，不宜活檢，另2例自動出院，拒絕活檢。不合并腫瘤的患者中，2例女性患者甲狀腺抗體陽性，1例男性患者β2-糖蛋白1抗體升高。

2．3實驗室檢查

2．3．1 腦脊液常規、生化、細胞學檢查：免疫治療之前，抗LGI1腦炎患者顱壓105～220 mmH2O，6例腦脊液蛋白輕度升高，0.48～0.58 g/L(正常范圍0.15～0.45 g/L)；1例白細胞數升高，8×106/L(正常范圍<5×106/L)，淋巴細胞比例增高，78%，其余患者常規、生化、細胞學正常。抗GABABR腦炎患者顱壓115～250 mmH2O，6例患者腦脊液蛋白輕度升高，0.47～0.64 g/L；10例腦脊液白細胞數升高，(6～82)×106/L，均為淋巴細胞比例升高。

2．3．2 自身免疫性腦炎抗體檢測：發現抗LGI1抗體陽性12例，見圖1A。抗GABABR抗體陽性13例(圖1B)。

2．4腦電圖檢查12例抗LGI1腦炎腦電圖異常者6例，13例抗GABABR腦炎腦電圖異常者8例，多為局灶或廣泛慢波，可伴異常癲癇波。

2．5影像學檢查11/12例抗LGI1腦炎患者頭顱MRI檢查，4例發現異常，累及顳葉內側(包含海馬)3例、基底節區1例(圖2A)，1例患者因植入心臟起搏器不能做MRI。13例抗GABABR腦炎MRI異常5例，累及海馬4例，小腦1例(圖2B)。

2．6治療及預后主要采用免疫治療和對癥支持治療，免疫治療包括激素和免疫球蛋白，激素用法參考2017年中華醫學會神經病學分會的《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[33]，甲潑尼龍500 mg/d，連續3 d，逐漸減量，口服潑尼松1 mg/kg，再逐漸減量至停用；丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)連續靜滴5 d。12例患者中丙球+激素治療5例，激素治療6例，其他并發癥狀給予對癥治療，如應用丙戊酸鈉、奧卡西平、左乙拉西坦控制癲癇；阿立哌唑、喹硫平控制精神癥狀。低通氣及肺部感染嚴重或癲癇持續狀態的患者給予氣管插管、呼吸機輔助呼吸。

抗LGI1腦炎患者合并低鈉血癥為避免腦橋髓鞘溶解未給予快速靜脈補鈉，以口服補鈉為主，出院后隨訪1例血鈉正常，5例血鈉仍偏低；心動過緩3例，2例動態心電圖提示平均心率>50次/min，無癥狀，未治療，1例因心動過緩于入院前2個月反復出現黑曚、暈厥，植入心臟起搏器后暈厥未再發作。12例患者無死亡，預后較好，mRS評分2分2例，1分9例，0分1例，遺留記憶力障礙9例，記憶力障礙合并嗜睡2例，FEDS 1例，精神癥狀1例。

抗GABABR腦炎合并原發腫瘤的治療：7例合并肺部腫瘤，均未手術治療，其中2例小細胞肺癌患者進行化療，方案：依托泊苷+奈達鉑。隨訪結果：4例死亡，均合并肺部腫瘤，1例死于癲癇持續狀態，3例死于呼吸衰竭，均未進行腫瘤干預治療；6例預后良好，均不合并腫瘤，mRS分級0～2分，無癥狀或智能輕度減退、偶有癲癇發作，生活自理；3例預后不良，仍有智能減退、癲癇發作，可行走，生活不能自理，mRS分級3分，均合并肺部腫瘤，2例接受免疫治療和腫瘤化療，1例僅行免疫治療。

3 討論

抗LGI1抗體腦炎臨床表現為記憶力下降、癲癇發作、低鈉血癥，癲癇發作以FBDS和癲癇全面性強直陣攣發作(Generalized tonic-clonic seizure，GTCS)較為常見，發作形式多樣，FBDS可同時累及面部、上肢，也可單獨累及面部、上肢或下肢，累及下肢時可導致患者摔倒[34-38]；其他類型癲癇包括發作性的語言障礙、意識喪失、記憶力和定向力喪失、眨眼、肢體陣攣、自動癥、聳肩、清嗓子、噘嘴、嘴唇顫抖、身體抖動以及身體發冷、發熱、刺痛、臉紅、恐懼感[39-41]。部分患者還伴有自主神經系統癥狀如發作性心動過速、心動過緩、出汗、腹瀉、性功能障礙、中樞性低體溫等，以及睡眠增多、睡眠減少、頭痛、頭暈、小腦共濟失調、舞蹈癥[42-43]，也有患者以冷漠、抑郁、焦慮、自私、強迫等精神癥狀為主，癲癇發作次數很少[44-46]。本研究中1例表現為語言增多、煩躁的精神癥狀，僅出現1次癲癇發作，另1例表現為先后出現雙上肢麻木無力及下肢麻木無力(考慮為伴感覺癥狀的FBDS)，合并記憶力減退和低鈉血癥，給診斷增加了難度。因此，對可疑的患者檢測抗LGI1抗體對確診至關重要。腦脊液的敏感性要高于血，ARINO等[2]對51例抗LGI1抗體腦炎血和腦脊液標本進行檢測，其中，血和腦脊液均陽性47(92%)，僅腦脊液陽性4(8%)。我們觀察到該病癲癇發作與特發性癲癇不同，對抗癲癇藥物反應不好，這也是抗LGI1抗體腦炎和其他類型LE癲癇的共同特點，可以作為診斷線索。但免疫治療會有令人驚喜的效果，免疫治療后一至數天內FBDS、癲癇發作次數明顯減少，記憶力也明顯好轉。

除邊緣葉腦炎常見癥狀外，自主神經受累也是抗LGI1腦炎的一個特點，本研究中3個患者出現心動過緩，其中1例在癲癇發作和記憶力受損前2個月余因反復暈厥在外院診斷為“病竇綜合征”，給予植入心臟起搏器后治療。約25%的抗LGI1腦炎患者出現包括心動過緩在內的自主神經系統癥狀，考慮可能與島葉炎癥有關[47-51]。腸梗阻、尿頻對癥治療改善欠佳，免疫治療后逐漸好轉，無遺留癥狀，提示自主神經系統癥狀的好轉也主要受益于免疫治療。低鈉血癥也是抗LGI1抗體腦炎的一個典型表現，5例出現低鈉。

圖1 自身免疫性腦炎抗體檢測 A：抗LGI1腦炎患者頭顱MRI圖像；B：抗GABABR腦炎頭顱MRI圖像Figure 1 Antibody detection of autoimmune encephalitis；A：MRI image of head in patients with LGI1 encephalitis；B：MRI image of head against GABABR encephalitis

圖2 影像學檢查 A：抗LGI1腦炎腦炎患者腦脊液抗LGI1抗體免疫熒光檢測陽性；B：抗GABABR腦炎患者腦脊液抗GABABR抗體免疫熒光檢測陽性Figure 2 Imaging examination；A：Immunofluorescence test positive for anti LGI1 antibody against cerebrospinal fluid in patients with LGI1 encephalitis encephalitis；B：Immunofluorescence test positive for anti GABABR antibody against cerebrospinal fluid in patients with GABABR encephalitis

抗GABABR腦炎除主要表現為癲癇發作、智能下降、精神行為異常外，也有個別患者表現為斜視眼陣攣、小腦性共濟失調、腦干腦炎[52-58]，但發病相對少見，本研究中1例患者合并小腦共濟失調，站立不穩、醉酒步態，還有2例患者合并失語。合并腫瘤也是該病的特征之一，文獻報道約有50%的抗GABABR腦炎合并腫瘤，其中小細胞肺癌較多[59-64]。本研究中患者平均年齡63.6歲，老年男性居多(10例)，均有長期吸煙史，合并肺部腫瘤者7例，6例為男性，這提示該病和年齡、性別、吸煙也有相關性。H?FTBERGER等[58]報道不合并腫瘤的特發性患者，以女性為主。不合并腫瘤的患者對免疫治療反應好，預后較好[65-67]。

抗GABABR腦炎并腫瘤的患者預后相對較差，除免疫治療外還取決于對腫瘤的治療，聯合腫瘤治療后可明顯延長患者生存期[68-72]。本研究發現，合并腫瘤患者的預后主要和入院時患者癥狀嚴重程度以及是否進行積極的腫瘤治療和免疫治療有關，死亡的4例患者入院時mRS評分4～5分，病情較重，3例合并低通氣，且均未進行腫瘤治療。

兩種腦炎的頭顱MRI主要表現都是基底節區、顳葉內側信號異常，隨訪發現部分患者出現海馬萎縮伴海馬硬化，與患者遺留記憶力損害相符合。但兩種腦炎的頭顱MRI無特征性差異，腦電圖、腦脊液蛋白細胞也無特征性表現，因此，診斷仍需依賴檢測抗體來鑒別。

抗LGI1抗體腦炎整體預后較抗GABABR腦炎好，本研究中無死亡病例，在認知功能嚴重損害前免疫治療可能減少對記憶力的損害，因此，早期診斷、及時免疫治療十分重要。但該病的復發率相對較高，約27%，常出現在初次發病后6個月內，也可在數年后復發[46]。復發和對一線免疫治療反應不好是預后不好的征兆，因此，要避免激素減停過快，逐漸遞減，具體方法參考《指南》[33]。一線免疫治療反應不好時可啟用二線免疫治療如利妥昔單抗、環磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯來改善預后，關鴻志等研究發現嗎替麥考酚酯可改善抗LGI1抗體腦炎預后[73]。

抗GABABR腦炎合并腫瘤者盡管預后不佳，但早期發現GABABR抗體可促使早期發現、治療腫瘤，及時的免疫治療和腫瘤治療可改善患者的預后[74-77]。因此，自身免疫性腦炎抗體的檢測至關重要，不僅給疾病的診斷和治療提供了線索，更決定了治療的方向[78-80]。