血尿酸水平與2型糖尿病周圍神經病變的相關性研究

張東銘 張 靜 司金超 何 月 張 錦 張蘇河

鄭州大學第二附屬醫院，河南 鄭州 450014

糖尿病周圍神經病變(DPN)是2型糖尿病最常見的微血管并發癥之一，有時也是2型糖尿病最早出現的臨床表現。DPN可引起感覺減退、肌力降低，并可以增加殘疾[1-3，41]。目前DPN的潛在發病機制尚未完全明確，通常被認為是一個多因素的過程。據報道與糖尿病病程、血糖控制不佳[4，42]和其他危險因素，如血脂異常[5，43]、高血壓、吸煙以及暴露于其他神經毒劑如乙醇、代謝性炎癥[6-8，44]、胰島素抵抗[9，45]、神經營養因子等密切相關[10，46]。另外可能的因素包括多元醇途徑、線粒體功能障礙及內質網應激、非酶糖化、自由基、氧化應激等[11，47]。近年來有研究報道，血清尿酸(SUA)在冠狀心臟疾病[12，48]、血管疾病、外周動脈疾病[13，49]和中風[14，50]中相關。另有研究尿酸在糖尿病腎病及視網膜病變中的相關性[15-16，51]。到目前為止，專門針對SUA和DPN之間關系的研究非常有限，本研究通過分析306例糖尿病患者，觀察SUA水平變化與DPN的關系，旨在明確SUA與DPN發生發展的相關性，為臨床提供診斷治療依據。

1 對象與方法

1．1研究對象選取2017-01—2018-03在鄭州大學第二附屬醫院內分泌科就診的2型糖尿病患者306例，男202例，女104例，年齡29～75(55.14±10.626)歲。根據癥狀四肢肌電圖電生理檢查分為A組(T2DM組)116例，B組(DPN組)190例；DPN組根據肌電圖結果分為輕度、中度、重度亞組；按四分位法將SUA分為4組(<248 μmol/L，248～295 μmol/L，295～360 μmol/L，≥360 μmol/L)。T2DM及DPN診斷依據《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》[17]，(1)明確的糖尿病病史；(2)臨床癥狀和體征與DPN的表現相符；(3)診斷糖尿病時或之后出現的神經病變；(4)有臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺異常等)者，5項檢查(踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺)中任1項異常；無臨床癥狀者，5項檢查中任2項異常，臨床診斷為DPN。DPN分級：根據神經電生理檢查中的神經傳導試驗，測量患者四肢的神經傳導速度、波幅、潛伏期等，根據2010年ADA推薦標準，將DPN按嚴重程度分為輕度、中度、重度；排除標準：合并糖尿病急性并發癥及有可能引起SUA繼發性升高的疾病者，如惡性腫瘤、白血病、紅細胞增多癥、多發性骨髓瘤、甲狀腺功能異常者、尿崩癥等；其他原因所致周圍神經病變，如手術、藥物、遺傳因素、其他代謝疾病；近1個月來使用過利尿藥、別嘌呤醇、非布司他及其他已知影響尿酸代謝的藥物的患者；腰椎疾病及腦血管后遺癥患者；心、肝、腎功能嚴重障礙者。本研究已獲得倫理委員會批準，患者均知情同意。

1．2研究方法

1．2．1 一般資料：收集入選306例研究對象的年齡、性別、身高、體質量等數據，并根據身高體質量計算出體重指數(BMI)，收集收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、糖尿病病程等信息。

1．2．2 標本檢測：所有患者空腹10 h以上，于次日晨空腹抽血，取靜脈血檢測SUA、空腹血糖(FPG)、肝功能、谷氨酰轉肽酶(GGT)、SCR、尿素(BUN)、總膽紅素(T-BIL)、RBP、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、FC-P、空腹胰島素(FINS)、及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平(高效液相色譜法)。

2 結果

2．1一般資料及生化指標比較DPN組SCR、SUA、FC-P、RBP顯著高于2型糖尿病組(P<0.05)，其余指標均差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2．2 SUA水平與DPN嚴重程度的Spearman相關分析SUA水平和DPN病情嚴重程度正相關，差異有統計學意義(P<0.05)。尿酸水平越高，糖尿病周圍神經病變越嚴重。見表2。

圖1 2型糖尿病2 a的58歲女患者雙側正中神經及腓淺神經肌電圖Figure 1 The electromyography of bilateral median nerve and superficial peroneal nerve in a 58-year-oid woman patient with type 2 diabetes mellitus for 2 years

圖 2 2型糖尿病1 a的46歲女患者雙側正中神經及腓淺神經肌電圖Figure 2 The electromyography of bilateral median nerve and superficial peroneal nerve in a 46-year-oid woman patient with type 2 diabetes mellitus for 1 year

表1 DPN組與非DPN組一般資料及生化指標比較Table 1 Comparison of general data and biochemical indexes between the group of DPN and

2．3二分類logistic回歸分析DPN的危險因素以有無糖尿病周圍神經病變為因變量，以年齡、病程、血壓、BMI、尿素、肌酐、尿酸、視黃醛結合蛋白、血脂、糖化血紅蛋白、空腹血糖、空腹C肽、空腹胰島素為自變量，校正混雜因素后，結果顯示，血尿酸水平是DPN的獨立危險因素。見表3。

表2 SUA水平與DPN嚴重程度關系Table 2 Relation between SUA and DPN

表3 二分類logistic回歸分析DPN的危險因素Table 3 Two classified logistic regression analysis the risk of factor for DPN

3 討論

糖尿病神經病變是糖尿病患者常見的并發癥之一，發病率較高，其可引起感覺減退、心血管疾病和殘疾增加的風險[3，18-19，52-53]。DPN的早期發現非常重要，不僅患者可以更平穩的控制血糖，醫生也可以早期幫助患者預防并發癥的發生[20- 21，54]。因此，研究DPN的相關風險因素，從病因學上預防控制，對于指導糖尿病防治工作改善患者生活質量有著相當重要的意義。

雖然DPN的發病機制尚未完全闡明，以前的研究表明，可能與氧化應激[22-23，55-56]、內皮功能障礙[24，57]和炎癥反應[6，25，58]有關。尿酸是人體嘌呤代謝的產物，主要作為痛風的預測指標。既往的研究認為，尿酸是氧化應激的標記物，可參與胰島素抵抗、糖尿病、心血管疾病[13]、血脂異常和代謝綜合征的發生發展。已知高尿酸血癥與糖尿病大血管病密切相關，國內外多項研究表明，高尿酸血癥促進糖尿病大血管以及微血管病變的發生與發展[16，26-27，59-60]。周圍神經病變作為微血管病變的一種與血尿酸可能存在相關性。關于尿酸與神經病變的關系存在很大爭議，因為高尿酸血癥與一些危險因素如高血壓、肥胖及高胰島素血癥相關，因此，排除尿酸與其他危險因素之間的可能存在的復雜交互作用非常重要[28-29，61]。

該研究表明，與T2DM患者相比DPN患者SUA水平明顯升高。實際上，這一結果已經在幾項研究中報道[30-31，62-63]。一項薈萃分析中顯示高尿酸血癥與DPN風險增加顯著相關，DPN患者SUA水平明顯升高[32，64]。最近的一項研究表明，SUA水平的升高與DPN的發病率顯著相關[33，65]。然而SUA水平與DPN嚴重程度關系的研究少之又少。本文研究探討SUA與DPN的關系。不僅發現了尿酸可能參與了DPN的發生，而且我們以尿酸水平和DPN嚴重程度分組觀察，發現了尿酸水平與DPN嚴重程度具有相關性，尿酸水平與DPN呈正相關，尿酸水平越高，DPN越嚴重。此外，Logistic回歸分析顯示，血尿酸水平為2型糖尿病周圍神經病變的獨立危險因素。進一步說明SUA與DPN有密切聯系。以上這些結果表明SUA水平的增高不僅與DPN的發生相關，而且與DPNsss的嚴重程度密切相關。推測尿酸在DPN的可能機制如下：尿酸是體內嘌呤的代謝產物，被廣泛認為是促氧化劑和抗炎劑，可通過直接或者間接作用參與氧化應激反應[34-36，66-67]，從而引起周圍神經損傷；SUA可引起胰島素抵抗，而高胰島素又會抑制內皮源性NO生成[37，68-70]，引起血管內皮細胞收縮[34，71-73]；另外SUA還可通過抑制內皮細胞釋放NO的作用，誘導內皮細胞功能障礙，促進血管平滑肌細胞遷移，導致周圍神經功能損傷[38，74]。尿酸鹽屬于炎性物質，SUA水平升高，尿酸鹽沉積在血管壁，發生炎癥反應，直接引起血管內皮受損，激活補體及血小板，啟動凝血機制，在血管局部形成血栓，影響細胞及組織的血供[39，75]；尿酸可促進脂質的過氧化和低密度脂蛋白氧化，并伴有氧自由基生成增加，參與炎癥反應，從而影響周圍神經功能[40]。

血尿酸在2型糖尿病周圍神經病變患者中水平明顯升高，且血尿酸水平與糖尿病周圍神經病變嚴重程度呈正相關。因此臨床工作中早期監測控制SUA，可能有利于延遲DPN的發展。本研究為回顧性研究、樣本量相對較少，具有一定的局限性，需要下一步的大樣本量前瞻性研究證明。