老年人低血糖癥并發認知功能損害預測評分系統的建立

申瀟竹 龔 晨 汪玲玲 高鵬翔

連云港市第二人民醫院老年醫學科，江蘇 連云港 222006

人口老齡化是一個世界性的現象，糖尿病的患病率隨著年齡的增長而增加。隨著糖尿病管理的改善和一般人群血糖控制的改善，低血糖的發生率增加[1]。糖尿病的藥理治療與低血糖風險增加密切相關[2]。老年人認知功能障礙(cognitive dysfunction)的原因有多種，由低血糖癥(hypoglycemia)并發的認知功能損害無疑是應極力避免的，因這種認知功能的損害不是原發性的，多由于糖尿病患者控制血糖治療中出現的低血糖癥引起的并發癥[3]。絕大部分糖尿病患者發生過低血糖，表現為易激惹、注意力不集中、局灶性神經功能障礙、精神錯亂、困倦、昏迷、癲癇發作或死亡[4-5]。一項來自韓國的研究顯示，低血糖事件與癡呆相關，癡呆風險也隨著低血糖事件的增加而呈現顯著的線性趨勢[6]。老年糖尿病患者由于對低血糖的適應性生理反應而具有較高的低血糖風險，早期預測并防止老年人低血糖并發認知功能損害十分必要。

1 對象和方法

1．1對象回顧性分析2012-01—2016-12在連云港市第二人民醫院老年醫學科就診的糖尿病患者，滿足以下條件：(1)年齡≥65歲；(2)確診為2型糖尿病；(3)有家庭血糖檢測儀且出現過血糖值≤3.9 mmol/L的情況；共401例，由照料者或本人完成AD8量表，其中回答“有變化”的項目總數≤1項分為認知正常組，共234例，男119例，女115例；AD8量表回答“有變化”的項目總數≥2項分為認知損害組，共67例，男36例，女31例。排除標準：(1)有明確可引起中樞神經系統損傷的疾病或病史，包括腦外傷、腦腫瘤、感染、中毒、脫髓鞘疾病及帕金森病；(2)存在交流障礙影響認知功能評價者，如語言、視力、聽力等嚴重損害。

1．2臨床資料

1．2．1 一般生活資料：年齡、性別、體重指數、糖尿病病程、低血糖發生次數、家庭檢測次數、每日進餐次數、進餐量、進餐時間、睡眠、低血糖值、低血糖持續時間、HbA1C水平、血糖控制方式(磺脲類藥物、胰島素)。

1．2．2 低血糖發作時癥狀：出汗、心慌、饑餓、顫抖、反應遲鈍、頭暈、困倦、易激惹、注意力不集中、精神錯亂、行為怪異、驚厥、癲癇發作、昏迷。

2 結果

認知損害組糖尿病病程≥15 a、發作次數<5次/a、家庭檢測次數<7次/周、低血糖值<2.8 mmol/L、低血糖持續時間≥30 min、使用胰島素控制血糖的比例較認知正常組高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

認知損害組出汗、心慌、饑餓感占比較認知正常組低，反應遲鈍、注意力不集中、精神錯亂、昏迷占比較認知正常組高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

多因素非條件Logistic回歸分析顯示，發作次數、家庭檢測次數、低血糖值、低血糖持續時間、使用胰島素控制血糖、精神錯亂、昏迷與認知功能損害密切相關(P<0.05)。見表3。

對篩選出的8項危險因素(糖尿病病程、發作次數、家庭檢測次數、低血糖值、低血糖持續時間、使用胰島素控制血糖、精神錯亂、昏迷)賦值，每個危險因素賦值1分，建立老年人低血糖癥并發認知功能損害評分系統(表4)，按照此評分系統對2組進行評分，認知正常組為(5.123±2.192)分，認知損害組為(3.298±1.096)分，差異有統計學意義(t=1.284，P=0.000)。根據2組所做的受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.898，取評分≥4.5作為預測閾值時敏感度和特異度較為理想，敏感度為83.1%，特異度為85.2%。

3 討論

高血糖是認知惡化、智商低下、神經退化、腦老化、腦萎縮和癡呆的原因[7，26-28]。高血糖引起的腦損傷的發病機制復雜，包括血管疾病、氧化應激、神經炎癥、線粒體功能障礙、細胞凋亡、神經營養因子減少、乙酰膽堿酯酶活化、神經遞質改變、腦修復過程損傷、腦部淋巴系統損傷、淀粉樣蛋白β和tau蛋白磷酸化以及神經變性的積累等[8，29-30]。蘇琳等[9]研究顯示，糖尿病病程≥20 a的患者更易出現認知功能損害。朱奕潼等[10]研究顯示，2型糖尿病對老年患者認知功能的影響因素中糖尿病病程是重要的危險因素，認知功能減退程度與糖尿病病程呈正相關。本研究中，糖尿病病程對于發生低血糖患者仍是重要的影響因素，考慮原因可能是低血糖反應加速了病程對認知功能損害的影響。

反復發作的嚴重低血糖顯著增加老年糖尿病患者癡呆的發生風險，相比無嚴重低血糖發生者，有嚴重低血糖發作的老年糖尿病患者癡呆發生風險每年增加2.39%[11，31-33]。糖尿病患者頻繁發作低血糖水平可導致低血糖無意識發展，使患者對低血糖癥狀脫敏，削弱了老年人對低血糖事件的調節反應，可能導致更嚴重的后果[2，12]。低血糖無意識可導致夜間低血糖持續時間延長，引起驚厥和昏迷，并導致猝死[13，34-37]。本研究顯示，發作次數與低血糖后認知功能損害有關，推測認知功能損害可能與反復低血糖對認知損害的累加效應及低血糖脫敏導致低血糖發現時間延長有關。

表1 2組一般資料比較 [n(%)]

血糖監測是調整血糖達標的重要輔助措施，是及時發現和減少低血糖的重要手段，頻繁的血糖自我監測能促使早期識別和治療低血糖，并將嚴重低血糖風險降至最低[14，38]。劉偉權等[15]研究發現，日均檢測血糖6.17次較日均檢測9.64次的患者更易發生低血糖。本研究中，居家隨訪的老年人，日均檢測血糖7次以上對多數人是不現實的。本研究中，家庭檢測次數<7次/周的患者發生低血糖并發認知功能損害的風險更大。

國內外研究顯示，低血糖程度及持續時間影響老年人認知功能，葡萄糖水平≤2.0 mmol/L是低血糖主要神經癥狀損害的絕對風險[16-17]。本研究發現，血糖值<2.8 mmol/L、低血糖持續時間≥30 min對低血糖后認知功能的損害影響顯著，與既往研究一致，可作為預測系統的組成。

表2 低血糖發作時癥狀 [n(%)]

表3 認知功能損害多因素非條件Logistic回歸分析

臨床易引起低血糖的藥物主要是降糖藥，包括促胰島素分泌劑和胰島素，用藥劑量不當或用藥與飲食運動時間不規律都很可能導致低血糖[18-19]。LANGUREN等[20]研究顯示，在強化胰島素治療的1型糖尿病患者中，頻繁發生中度低血糖增加嚴重低血糖的風險，原因可能與加劇了氧化損傷和頂葉皮質、紋狀體尤其是海馬神經元的死亡有關。本研究發現，使用胰島素控制血糖是認知功能損害的危險因素，每日進餐次數、進餐量、進餐時間是否固定并未發現與認知功能的相關性。周健等[21]對80歲以上的老年人調查發現，接受胰島素治療的2型糖尿病患者是發生低血糖的高危人群。周霞[22]對住院治療期間老年糖尿病患者使用胰島素降糖者的研究發現，低血糖發生率約為13.75%。2018年ADA指南指出對于一次及以上無癥狀低血糖或嚴重低血糖發作的糖尿病患者，應重新評估和適當調整其治療方案[23]。

意識喪失是糖尿病低血糖腦病意識損傷水平較高的臨床表現。MARAN等[24]研究腦電圖活動與低血糖無意識之間的關系發現，低血糖期間顯著的EEG改變主要出現在低血糖無意識狀態和嚴重低血糖昏迷者中。本研究發現，精神錯亂、昏迷與低血糖后出現認知功能障礙密切相關。LAGI等[25]研究后天獲得性功能越高的腦區損害越明顯，在最嚴重的條件下，海馬、齒狀回、大腦皮質以及背外側紋狀體中都可能發生神經元死亡，認知能力受損是低血糖的嚴重并發癥。

表4 老年人低血糖癥并發認知功能損害評分系統賦值表

本研究建立起的老年人低血糖癥并發認知功能損害評分系統具有較理想的敏感性和特異性，可用于指導臨床預后，但仍需更大樣本進一步完善。