抗癲癇藥物對妊娠期癲癇患者妊娠結局的影響

丘鴻凱 劉志華 張 瑾

南方醫科大學附屬中山市博愛醫院神經內科，廣東 中山 528403

癲癇是一組反復發作的神經元異常放電所致的暫時性中樞神經系統功能失常的慢性神經系統疾病[1]。目前癲癇的治療仍以抗癲癇藥物控制發作為主[2]。妊娠期癲癇會影響胎兒的發育及分娩的進程，而且妊娠也會加重癲癇[3-4]。本研究探討抗癲癇藥物對妊娠期癲癇患者妊娠結局的影響。

1 資料與方法

1．1病例選擇2015-01—2017-12南方醫科大學附屬中山市博愛醫院住院的妊娠期癲癇患者40例，年齡 20～40(25.2±4.2)歲，癲癇病史(6±4)a。其中，孕期規律服藥24例，未規律服藥16例。

1．2診斷標準妊娠期癲癇入選標準：(1)符合1981年國際抗癲癇聯盟制定的診斷及分類標準[4]；(2)孕前有發作史[5]。

1．3方法對住院的妊娠期癲癇患者進行回顧性分析，分析服藥情況、孕期癲癇發作情況、生產方式、妊娠結局及子代喂養方式，并比較規律服藥的妊娠期癲癇患者和未規律服藥患者的胎兒結局情況。

1．4統計學分析采用SPSS 15.0軟件處理數據，計數資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1妊娠期癲癇患者服藥及孕期癲癇發作情況見表1。

2．2妊娠并發癥及子代喂養情況妊娠期高血壓4例，占10%，焦慮抑郁6例，占15%，足月剖宮產20例，占50%，足月陰道產7例，占17.5%。子代喂養方式中母乳喂養12例，占44.4%，母乳代用品喂養17例，占55.6%。

2．3規律服藥的妊娠期癲癇患者和未規律服藥的胎兒結局比較2組患者對胎兒結局差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 妊娠期癲癇患者發作情況 [n(%)]

表2 胎兒結局的比較 (n)

3 討論

妊娠期癲癇占妊娠婦女的0.5%～1.0%[6-7]。妊娠期合理控制癲癇非常重要，因妊娠期癲癇反復發作可能增加胎兒缺氧、顱內出血、早產，甚至胎兒死亡以及認知功能障礙等風險[8]。抗癲癇藥物(AEDs)本身也存在致畸風險[9]。AEDs引起的最常見的先天畸形有神經管缺陷、先天性心臟病、泌尿生殖道及骨骼畸形、腭裂[10-11]。不同種類的AEDs的致畸效果也不一樣，其中丙戊酸鈉與神經管缺陷、面裂、尿道下裂有關[12]，苯巴比妥、苯妥英鈉與心臟畸形有關，苯妥英鈉、卡馬西平與腭裂有關[13]。新型第二代抗癲癇藥物，如拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦和奧卡西平等具有廣譜抗癲癇活性，而且畸形發生率相對低[14]。一項評價拉莫三嗪、托吡酯和左乙拉西坦用于妊娠期女性癲癇發作控制情況的研究提示，左乙拉西坦能有效控制癲癇，控制率接近于卡馬西平和丙戊酸鈉[15]。2013年，英國和愛爾蘭開展了一項針對671位在妊娠期初始3個月暴露于左乙拉西坦及其他AEDs的癲癇婦女的前瞻性研究發現，單用左乙拉西坦的畸形發生率更低[16]；在多藥聯用中，左乙拉西坦聯合拉莫三嗪比左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉或卡馬西平的畸形發生率更低[17-18]。

本研究顯示，正常分娩的24例妊娠期女性癲癇患者中服用左乙拉西坦8例，奧卡西平5例，托吡酯5例，拉莫三嗪4例，卡馬西平2例，使用左乙拉西坦作為妊娠期癲癇患者癲癇發作的控制首選藥物，與葛海洋等[19]研究相符。根據癲癇發作控制、安全性等綜合考慮，左乙拉西坦是目前妊娠期女性癲癇患者的較好選擇，能獲得相對滿意的效果。當然，拉莫三嗪、托吡酯和奧卡西平用于妊娠期女性癲癇也相對安全[20]。本研究還發現，早孕棄胎、中期引產的患者大部分使用了丙戊酸鈉。一項納入了59個研究的Meta分析及系統回顧探尋女性癲癇患者服用AEDs的胎兒畸形發生率發現，與無癲癇的婦女相比，使用丙戊酸鈉或多藥聯合治療的發生風險最高[21]，且輕度先兆子癇的風險增加[22]。這些患者害怕胎兒畸形，所以選擇了棄胎或引產。本研究顯示，妊娠期女性癲癇患者棄胎率達25%，且服藥的患者棄胎率高于未服藥的患者，差異有統計學意義(P<0.05)。只有當有充分的證據表明其服用的藥物是安全時，這些患者更愿意繼續使用原先的藥物。同時由于害怕AEDs通過哺乳對嬰兒生長發育造成影響[23]，大部分規律服藥癲癇女性患者的子代喂養方式都選擇母乳代用品喂養，少數堅持人工喂養[24-26]。本研究發現，妊娠期癲癇患者妊娠期并發癥中孕期癲癇發作發生率增加，且未規律服藥癲癇發作例數高于規律服藥患者，妊娠期高血壓及焦慮、抑郁發生率也增加，與方運勇等[27]研究一致，不良結局往往較高[28-29]。

癲癇可使妊娠期的合并癥發生率增加，抗癲癇藥物使妊娠期癲癇患者棄胎率增加，特別是服用丙戊酸鈉的患者，而新型抗癲癇藥物對妊娠期癲癇患者胎兒結局影響不大，鑒于醫學倫理等限制，需要更大樣本、更廣泛的隨機對照試驗明確其安全性。