馬來酸桂哌齊特注射液對急性缺血性腦卒中患者注意網絡功能的影響

張世瓊 黃家俊

內江市第二人民醫院，四川 內江 644100

目前，腦卒中是導致人類死亡的第2位原因，是中國的第一致死病因。急性缺血性腦卒中具有高發病率、高致殘率、高病死率的特點，而靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者僅占腦卒中人群的2%，絕大多數患者仍以保護神經、改善微循環、二級預防用藥及康復理療等綜合治療為主。缺血性腦卒中是各種原因導致局部腦血流中斷致相應腦組織缺血壞死，從而引起相應的腦功能障礙。本研究觀察缺血性腦卒中患者應用馬來酸桂哌齊特注射液治療后臨床神經功能評測量表及注意網絡功能(attention network test，ANT)有無改善。

1 資料與方法

1．1納入標準(1)符合《各類腦血管疾病診斷要點》[1]中缺血性腦卒中的診斷標準；(2) 發病時間72 h內；(3)經顱腦CT及MRI檢查確診為缺血性腦卒中；(4)年齡18～80歲；(5)輕型腦卒中(NIHSS評分≤3分)[2]且能配合完成試驗；(6)患者入組前知情，并簽署知情同意書。

1．2排除標準(1)近期有嚴重心、肝、腎疾病及惡性腫瘤等患者；(2)存在呼吸、消化、軟組織等軀體明確感染性疾病；(3)對本研究所用藥物存在禁忌或過敏患者；(4)既往有大面積腦梗死或認知功能障礙者；(5)上肢缺如、聽力、視力及雙上肢功能障礙等影響正常完成或配合操作者；(6)治療觀察過程中出現嚴重并發癥，如消化道出血、顱內出血、嚴重感染等不適宜繼續研究者。

1．3一般資料選取2016-05—2017-06內江市第二人民醫院神經內科收治的缺血性腦卒中患者29例，男19 例，女10例；年齡51～65(61.3±9.5)歲；發病至入院時間1～72(28.4±24.2)h；腦梗死大小以CT或MRI最大面積層面計算。按隨機數字表法分為對照組14 例與觀察組15 例。2組性別、年齡、發病至入院時間比較差異無統計學意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 2組患者一般資料比較

注：組間比較，P>0.05

1．4方法

1．4．1 用藥及治療：嚴格遵循《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》的要求[2]，所有入組患者常規入院24 h內給予阿司匹林腸溶片或(和)氯吡格雷、他汀類藥物口服，血塞通注射液+胞磷膽堿靜滴。觀察組加用馬來酸桂哌齊特注射液(北京四環制藥有限公司生產，國藥準字H20020125，規格：2 mL∶80 mg/支)，馬來酸桂哌齊特注射液320 mg 加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜滴，1次/d。2組均連續治療10+3 d。

1．4．2 NIHSS評分和MoCA評分：采用中文版美國國立衛生研究院卒中量表(The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分[3]及北京版蒙特利爾認知功能評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)[4-5]，經統一培訓后的神經內科高年資醫生完成同一例入組對像治療前后的NIHSS評分和MoCA評分，并記錄保存原始數據。

1．4．3 注意網絡功能測定(ANT)：采用美國FAN等[6-7]設計的方法和程序，2組治療前及治療后進行ANT，評估其警覺、定向和執行控制功能。在臺式電腦用E-prime2.0實驗軟件編程，電腦屏幕呈現刺激，包括注視點、提示、靶刺激。首先，屏幕中心出現一個注視點呈現400～1 600 ms；其次，提示信號呈現100 ms；第三，中心的注視點呈現400 ms；第四，要求反應的靶子呈現，當被試者按鍵后靶子立即消失，但這段時間≤1 700 ms；每一個試驗程序循環總時間≤3 800 ms，反復循環。按照提示的情況分為有提示和無提示條件，按照提示的位置與靶刺激呈現位置是否一致分為有效位置提示和無效位置提示條件，按照一串靶刺激中間箭頭方向與周圍箭頭的方向是否一致分為一致的靶刺激和不一致的靶刺激。ANT包括390輪試驗，包括練習30次和正式實驗360輪，共約30 min，分為3個階段，中間可休息。E-DataAid程序自動采集記錄測試數據。在測試過程中，要求被試者眼睛距屏幕(17英寸)60 cm，一直盯著注視點，左右拇指分別置于獨立的數字小鍵盤的4(靶箭頭向左)和6(靶箭頭向右)鍵上，迅速判斷靶箭頭(單個箭頭或一串箭頭中間的箭頭)的朝向并按鍵。

1．4．4 ANT參數的計算：按FAN等[6，8]設計的ANT原理，用Office Excel軟件處理采集記錄的ANT數據，計算注意網絡的效率、總平均反應時間(RT)及正確率。警覺網絡效率=RT(無提示)-RT(雙提示)，數值越大提示警覺網絡效率越高；定向網絡效率=RT(中心提示)-RT(位置提示)，數值越大提示定向網絡效率越高；執行控制網絡效率=RT(不一致)-RT(一致)，數值越小提示執行網絡效率越高；總平均RT=總按鍵時間/360；正確率=(360-錯誤數)/360×100%。

1．5觀察指標比較2組治療前后MoCA指數、NIHSS評分和注意網絡功能效率及藥物的不良反應發生情況。

2 結果

2．1 2組治療前后NIHSS評分、MoCA評分比較2組治療前NIHSS評分、MoCA評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組NIHSS評分、MoCA評分低于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)，組內治療前后比較差異也無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2．2 2組治療前后ANT指標的比較觀察組治療前后警覺網絡功能效率及定向網絡功能效率明顯提高，治療前后組內及治療后組間比較差異均有統計學意義(P<0.05)；執行控制網絡功能效率、總體平均反應時間和正確率治療前后組內及組間比較均無明顯差異(P>0.05)。見表3。

2．3不良反應比較2組均未發生嚴重不良反應。

表2 2組治療前后NIHSS評分、MoCA評分比較分)

表3 2組治療前后ANT指標的比較

注：對照組與觀察組組間比較，▲P<0.05，治療前與治療后組內比較，▽P<0.05

3 討論

研究認為，注意可以分為3個相互獨立的功能網絡即[8-9]：警覺網絡(alerting)、定向網絡(orienting)和執行控制網絡(executive control)，各功能網絡在腦內有其特定的解剖區域和生化機制。警覺是指維持一定的喚醒狀態以接受信息的傳人，定向是指根據線索信息優化對呈現在線索位置上的信息的加工，執行控制是指面臨沖突信息的情況下通過抑制無關信息和促進相關信息的加工來解決反應中的沖突。2002年美國學者FAN等[6]設計編寫出注意網絡測試程序(ANT)，并應用該程序對注意網絡功能進行深入研究，同時也證實了3個注意網絡功能相互獨立的觀點。ANT已被應用于各種研究領域中以評估腦注意網絡功能受損的特點等[11-12]，本次研究采用該程序對急性期缺血性腦卒中患者在馬來酸桂哌齊特注射液治療前后進行測試，以在行為學上評估該藥對腦注意網絡功能的影響。

急性期缺血性腦卒中是指因腦動脈閉塞導致的一種腦組織的缺血壞死性疾病，可導致腦白質纖維、膠質細胞、神經元等損傷，引起相應臨床癥狀[13]，表現為高級神經功能、運動及感覺等功能障礙。本研究采用神經科最常用的NIHSS評分量表工具評估急性缺血性腦卒中患者神經功能在治療前后的變化；為進一步了解患者高級神經功受損及治療后的變化情況，本研究采用目前較為通用的MoCA評分工具，MoCA評分對腦功能障礙的評估結論可信度較高，且應用范圍較廣、實用性強[14-16]，本研究采用北京版的MoCA評分對急性缺血性腦卒中患者在視空間、執行能力、命名、記憶、注意、語言流暢、抽象思維、延遲記憶、定向力等8方面的認知功能在治療用藥前后進行評判；以了解馬來酸桂哌齊特注射液對輕型急性缺血性腦卒中患者在語言、運動、感覺及高級神經功能上的改善情況，本研究結果提示，馬來酸桂哌齊特注射液治療后輕型腦卒中患者的臨床表現及認知功能有一定的改善，但無明顯差異；而警覺及定向功能網絡效率明顯提高，說明馬來酸桂哌齊特注射液對缺血性腦卒中患者有一定的治療效果，且對患者的注意網絡功能有明確的改善作用。分析認為[17-19]，馬來酸桂哌齊特是具有雙重作用的一種鈣離子通道阻滯劑，可選擇性抑制鈣離子向腦血管平滑肌內流，引起血管平滑肌松弛，擴張腦血管，且使血管擴張時間延長，血管擴張強度增加，從而腦缺血區血流明顯增加，并能通過抑制腺苷重吸收及腺苷脫氨酶活性而減少機體的腺苷生成，提高內源性腺苷生物效應，加強腺苷早期的腦保護作用；通過提高紅細胞韌性及變形能力，降低血流黏滯度，改善腦組織血液循環，促進神經細胞修復，同時，馬來酸桂哌齊特可促進腦細胞對葡萄糖的利用，改善腦細胞的營養及能量代謝，提高抗缺血缺氧能力，減輕腦水腫，因引，馬來酸桂哌齊特可通過多途徑實現對腦細胞的保護及恢復腦組織局部血液微循環的雙重作用。國內學者研究認為，馬來酸桂哌齊特具有抗炎性作用，對超早期急性缺血性腦卒中患者有確切的臨床效果[19-21]。因此，馬來酸桂哌齊特注射液可以通過多種途徑保護腦細胞，改善細胞代謝，促進腦功能恢復，改善并重塑額葉、頂葉及顳葉等腦葉之間的網絡纖維傳輸功能，從而提高注意網絡功能的效率。

本研究入組的患者為輕型腦卒中患者，且樣本量相對較小，未對腦卒中病灶部位進一步分組研究，可能導致臨床評分、執行控制網絡功能變化不明顯。