四例皮膚非結核分枝桿菌感染臨床分析

林雅燕 程波 陳麗紅 劉茁 紀明開

350004福州，福建醫科大學附屬第一醫院皮膚科［林雅燕（現在漳州市醫院皮膚科工作，363000）、程波、陳麗紅、劉茁、紀明開］

非結核分枝桿菌（NTM）是除結核分枝桿菌復合群及麻風分枝桿菌以外的其他分枝桿菌，廣泛分布于土壤、水、灰塵等自然環境，也可在水管、填充材料及醫療器械設備中定植。作為環境來源的機會致病菌，越來越多的研究認為，NTM是人類疾病的病原體。由于皮膚NTM感染的自覺癥狀輕，皮損多形以及NTM種類繁多，病原體培養困難，因此，臨床上常誤診或漏診。本文通過回顧分析4例NTM患者，分析其臨床特點及診療方案，為臨床診治提供參考。

一、臨床資料

1.病史：收集2013年1月至2015年12月期間福建醫科大學附屬第一醫院皮膚科收治的4例皮膚NTM感染患者臨床資料。其中男3例，女1例；年齡4～48歲，平均33.3歲；病程2個月至1年。4例患者中學生1例，漁民1例，職員1例，農民1例。居住在農村3例，城鎮1例。3例患者發病前有局部外傷史，其中蚊蟲叮咬2例，擦傷、刺傷1例；1例日常做魚療SPA。4例既往均無傳染病、自身免疫性疾病史。

2.臨床表現：皮損形態多樣，紅斑、丘疹、膿皰2例，囊腫1例，潰瘍1例，多發結節4例，部分伴有膿性分泌物，部分結痂、瘢痕形成及色素沉著。皮損發生在面頸部1例（圖1A），上肢1例（圖1B），生殖器1例（圖1C），軀干部1例（圖1D），其中1例為單發皮損，3例為多發皮損。皮損大小不一，20 cm×15 cm至2 cm×1.5 cm。2例無明顯不適，1例伴輕微疼痛，1例輕度瘙癢。僅1例軀干部皮損患者伴雙側腹股溝數個淋巴結腫大，無明顯壓痛，伴發熱、雙下肢浮腫等全身癥狀。

3.皮損組織病理：3例患者各取1處皮損、1例取2處皮損行組織病理檢查。結果顯示，4例真皮深層均可見大量混合性炎癥細胞浸潤（圖2A），多為中性粒細胞、組織細胞及淋巴細胞，并可見數量不等的多核巨細胞，均為感染性肉芽腫改變（圖2B）。4例組織切片PAS、抗酸染色均陰性。

4.實驗室檢查：3例患者血尿糞常規、肝腎功能等均正常；1例血中性粒細胞、紅細胞沉降率升高，血紅蛋白、白蛋白降低；1例腹部CT見下腹部及盆腔內多發高代謝淋巴結；3例心電圖、胸片X線片及腹部B超等均無明顯異常。4例梅毒、艾滋病等感染指標均陰性。4例患者多次皮損處分泌物細菌、真菌鏡檢及培養均陰性，多次組織塊（25℃、37℃）培養均未見致病菌生長。4例標本行PCR擴增均提示NTM陽性，1例標本送外院行組織培養（改良羅氏培養基）提示膿腫分枝桿菌生長。

5.診斷：4例患者發病后首診分別誤診為濕疹、皮脂腺囊腫伴感染、尖銳濕疣、淋巴瘤等。在我院診治，最終均診斷為皮膚NTM感染。

6.治療與轉歸：4例患者予口服利福平0.15～0.45 g/d、克拉霉素0.5 g/d聯合抗感染治療，療程2～8個月。連續治療5周后，例1面頸部皮損明顯消退；8周后，例2上肢皮損者完全消退；11周后，例3生殖器皮損基本消退。例4經二聯治療3個月后，據藥敏結果加用左氧氟沙星0.3 g/d繼續三聯治療，5個月后皮損大部分消退。4例均局部予濕敷，外用抗菌乳膏等。治療過程中定期監測血常規、肝腎功能、視力等各項指標。2例治療后留有輕度色素沉著，1例皮損愈合后局部瘢痕形成。3例隨訪1年無復發，1例于隨訪8個月后復發，調整抗感染方案繼續治療，皮損無明顯好轉，后轉外院繼續治療。4例在治療過程中均未出現白細胞下降或肝酶升高等不良反應。

圖1 4例患者皮損表現 1A：例1面頸部皮損；1B：例2雙上肢皮損；1C：例3男性生殖器的皮損；1D：例4下腹部及大腿根部的皮損圖2 皮損組織病理 真皮深層可見彌漫性炎癥細胞浸潤，浸潤細胞主要為中性粒細胞、組織細胞及淋巴細胞，可見多核巨細胞（2A：HE×40；2B：HE × 400）

二、討論

本文4例NTM患者皮損復雜多形，部位不同，自覺癥狀輕微，病情發展較慢，多次常規病原學檢查均陰性，組織病理均為感染性肉芽腫改變，曾誤診為濕疹、尖銳濕疣、皮脂腺囊腫及淋巴瘤等，修正診斷為皮膚NTM感染，經利福平、克拉霉素聯合抗感染治療，療效顯著，進一步驗證了診斷。

本病好發于中青年，NTM直接接種到皮膚軟組織而致病［1］。有研究表明，71.43%患者皮損出現前有局部皮膚破潰史，NTM由破損皮膚直接接種引起感染［2］。本文4例患者中，3例發病前有局部外傷史。33.33%患者有外科手術史，如隆胸、抽吸脂、微整形及文身等美容及移植手術等，可能與術后接觸污染NTM的水有關［3?4］。此外，隨著免疫抑制劑的廣泛應用，人體對NTM的易感性大大增加。Ducharlet等和Baluch等［5?6］報道的多例嗜血分枝桿菌感染均與長期服用糖皮質激素或免疫抑制劑導致免疫功能低下相關。

迄今為止已發現NTM超過150種［7］，能引起人體致病的有30余種，最常見的是海分枝桿菌和膿腫分枝桿菌，其次是嗜血分枝桿菌、龜分枝桿菌。各類NTM的病原體毒性不同，感染后臨床表現差異較大。感染部位可局限于皮膚，也可累及肺部、淋巴結和骨骼等內臟器官，甚至播散全身。本文4例中僅1例有發熱、頭暈等全身癥狀，且淋巴結受累，考慮與病原體毒性較強及患者抵抗力低下有關。本組病例皮損形態多樣，表現紅斑、丘疹、膿皰、囊腫、潰瘍、結節等，提示此類疾病具有復雜性與多形性的臨床特點。

尋找病原體是診斷本病的金標準。然而各種NTM的生物學特性各異，所需培養基類別、孵育溫度及生長條件各不同，只有提取到活菌才能培養成功，且部分NTM生長慢，培養周期長，費時費力，因此培養陽性率很低［8］。本文4例患者多次病原體常規培養均陰性，僅1例組織標本送外院應用改良羅氏培養基培養出膿腫分枝桿菌。皮膚NTM感染的組織病理變化多為真皮上皮樣細胞和淋巴細胞浸潤為主的結核樣肉芽腫，伴有數量不等的中性粒細胞、漿細胞及多核巨細胞浸潤。本文4例患者的組織病理特點均為炎性肉芽腫，與余力和金江等的結果相似［9?10］，為NTM感染的診斷提供線索。抗酸染色是最簡便、常用的輔助檢查，但不同NTM的抗酸性不同，結果往往也不盡人意。本文患者抗酸染色均陰性。此外，除了傳統的致病菌培養和組織學檢查外，還可通過分子生物學鑒定，如PCR測序、DNA芯片技術等檢測NTM。本文4例行PCR擴增，NTM均陽性。因此，當臨床懷疑NTM感染時，應通過病原學、組織學和分子生物學等檢查綜合分析以便及時確診。

由于病原體培養困難，治療常無法根據藥敏試驗結果選擇敏感抗生素。據美國胸科學會和美國感染性疾病學會聯合聲明，推薦聯用2種敏感藥物治療至皮疹消退后1～2個月［11］。海分枝桿菌對多種常見抗菌藥物，如利福平、乙胺丁醇、多西環素、復方磺胺甲惡唑及克拉霉素等均敏感，故藥敏試驗不需常規進行。膿腫分枝桿菌和龜分枝桿菌均對大環內酯類敏感，應用克拉霉素治療可取得較好的療效。本文4例均用聯合化療，3例療效滿意，1例治療8個月后復發，考慮其病史較長，皮損范圍廣，伴有全身中毒癥狀，且累及淋巴結，病情較重，膿腫分枝桿菌對利福平、克拉霉素產生耐藥所致。因此，臨床診斷NTM感染而無藥敏試驗指導用藥時，可經驗性選擇抗結核藥、大環內酯類、氟喹諾酮類聯合化療。

綜上所述，皮膚NTM感染的臨床表現復雜，患者自覺癥狀輕微，病情發展較慢，組織病理改變缺乏特異性，病原體培養困難，容易造成誤診和漏診。因此，臨床懷疑本病時，以病史為線索，結合臨床特點、病原學、組織學及分子生物學等綜合分析，必要時可行經驗性治療進一步驗證。

志謝 北京大學人民醫院皮膚科張建中教授、中國醫學科學院皮膚病研究所王洪生教授在病原學診斷上提供的幫助與支持

［1］Kasperbauer S,Huitt G.Management of extrapulmonary nontuber?culous mycobacterial infections［J］.Semin Respir Crit Care Med,2013,34（1）:143?150.doi:10.1055/s?0033?1333576.

［2］Giulieri S,Morisod B,Edney T,et al.Outbreak ofMycobacterium haemophiluminfections after permanent makeup of the eyebrows［J］.ClinInfectDis,2011,52（4）:488?491.doi:10.1093/cid/ciq191.

［3］Kennedy BS,Bedard B,YoungeM,etal.Outbreak ofMycobacterium chelonaeinfection associated with tattoo ink［J］.N Engl J Med,2012,367（11）:1020 ?1024.doi:10.1056/NEJMoa 1205114.

［4］Scott?Lang VE,Sergeant A,Sinclair CG,et al.CutaneousMycobacterium chelonaeinfection in Edinburgh and the Lothians,South?East Scotland,U.K［J］.Br J Dermatol,2014,171（1）:79?89.doi:10.1111/bjd.12901.

［5］Ducharlet K,Murphy C,Tan SJ,et al.RecurrentMycobacterium haemophilumin a renal transplant recipient［J］.Nephrology（Carlton）,2014,19（Suppl 1）:14?17.doi:10.1111/nep.12193.

［6］Baluch A,Pasikhova Y,Snyder M.Successful management ofMycobacterium haemophilumlower extremity cutaneous infection in a matched ?unrelated donor stem cell transplant recipient［J］.Transpl Infect Dis,2017,19（1）.doi:10.1111/tid.12627.

［7］Bonnet M,San KC,Pho Y,et al.Nontuberculous mycobacteria infections at a provincial reference hospital,Cambodia［J］.Emerg Infect Dis,2017,23（7）:1139?1147.doi:10.3201/eid2307.170060.

［8］Tebruegge M,Pantazidou A,MacGregor D,et al.Nontuberculous mycobacterial disease in children?epidemiology,diagnosis&management at a tertiary center［J/OL］.PLoS One,2016,11（1）:e014751［2016?01?26］.http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0147513.doi:10.1371/journal.pone.0147513.

［9］余力,肖莎.皮膚非典型分枝桿菌感染組織病理學特征［J］.診斷病理學雜志,2002,9（1）:15?16.doi:10.3969/j.issn.1007?8096.2002.01.006.

［10］金江,賈軍,丁曉嵐,等.散發性皮膚非結核分枝桿菌感染37例回顧研究［J］.北京大學學報（醫學版）,2015,47（6）:939?944.doi:10.3969/j.issn.167?167X.2015.06.009.

［11］Griffith DE,Aksamit T,Brown?Elliott BA,et al.An official ATS/IDSA statement:diagnosis,treatment,and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases［J］.Am J Respir Crit Care Med,2007,175（4）:367?416.doi:10.1164/rccm.200604?571ST.