奧馬珠單抗治療慢性自發性蕁麻疹療效與安全性的Meta分析

梁韻婷 蘇向陽 盧榮標 黃芳 鄭躍 賴維 陸春

519000珠海，暨南大學附屬珠海醫院皮膚科（梁韻婷、黃芳）；中山大學附屬第三醫院皮膚科（蘇向陽、盧榮標、鄭躍、賴維、陸春）

慢性自發性蕁麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）的發病原因未完全闡明，40%～45%的患者外周血中存在自身抗體，部分功能性抗體可能是導致蕁麻疹發病的原因［1］。奧馬珠單抗是重組人源化單克隆IgG1抗體，由95%人類及5%鼠類的片段組成，能與人體內游離IgE抗體的Cε3區結合［2］，拮抗各型游離的IgE，間接阻止IgE與效應細胞（肥大細胞和嗜堿性粒細胞）表面的FcεRI結合［3］，減少組織胺等炎癥介質的釋放。2013年國際蕁麻疹指南［4］推薦奧馬珠單抗為對高劑量H1抗組胺藥療效不佳者的三線輔助治療藥物。目前奧馬珠單抗治療CSU的劑量多參照奧馬珠單抗治療哮喘的用藥方案，但CSU患者與哮喘患者對奧馬珠單抗治療的反應模式存在差異，因此有必要進行系統評價來確定CSU的最合適有效劑量。本文采用Meta分析方法系統評價奧馬珠單抗治療CSU的療效與安全性。

一、資料與方法

1.文獻檢索：采用主題詞和自由詞相結合的方式檢索相應的數據庫，時間由最初到2016年12月。數據庫包括：MEDLINE、Clinicaltrials.gov、Cochrane系 統 評 價 數 據 庫（Cochrane Database of Systematic Reviews）、Cochrane對照試驗中心數據庫（Cochrane Central Register of Controlled Trials）。檢索詞包括：Omalizumab、Xolair、rhuMab?E25、anti?IgE antibody、anti?IgE、anti?immunoglobulin E、chronic urticaria、chronic spontaneous urticaria、chronic idiopathic urticaria。

2.文獻納入與排除標準：納入標準，①研究類型：已公開發表及未發表的隨機對照臨床試驗（randomized controlled trial，RCT），報告了不少于1個與本系統評價相關的主要或次要結局指標；②研究對象：受試者符合CSU的診斷標準［4］，伴或不伴血清特異性IgE檢測結果陽性，年齡≥12歲，性別、人種不限，使用H1受體拮抗劑（H1 receptor antagonists，H1RA），或聯合其他藥物治療效果欠佳者。排除標準：明確病因的慢性蕁麻疹患者；妊娠及哺乳期婦女；既往使用奧馬珠單抗治療者。主要結局指標：1周蕁麻疹活動評分（urticaria activity score of 7 days，UAS7）變化量；1周瘙癢嚴重程度評分（itch severity score，ISS）變化量；次要結局指標：1周風團數量評分變化量；主要癥狀完全控制率（UAS7=0）；皮膚病生活質量指數（dermatology life quality index，DLQI）變化量；嚴重不良事件發生率；一般不良事件發生率。

3.分組：單用奧馬珠單抗或聯合其他藥物治療（奧馬珠單抗組）；單用安慰劑或安慰劑聯合其他藥物治療（安慰劑組）。比較奧馬珠單抗75、150、300、600 mg（1個月）劑量亞組與安慰劑組之間及合并劑量后的奧馬珠單抗組與安慰劑組之間的療效及安全性。

4.資料提取：2名系統評價人員獨立檢索文獻，根據納入與排除標準篩選文獻后進行交叉核對，如遇分歧經討論仍不能統一，則參考第三者的意見。提取內容包括：研究題目、作者、發表的雜志與時間、研究地區、研究設計類型、樣本量、干預和對照措施、療效和安全性評估指標、研究資助情況等。如相應的信息缺失，則查找該研究的研究計劃書或聯系作者索取。

5.研究方法的質量評價：按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0［5］推薦的偏倚風險評價工具對納入的研究進行質量評價，內容包括：①隨機分配的方法；②隱蔽分組的方法；③盲法的應用情況；④結局數據的完整性；⑤結局的選擇性報告；⑥其他偏倚的來源。針對每項研究的每項評價內容判定偏倚風險等級：低風險偏倚、高風險偏倚、不清楚風險偏倚。

6.統計分析：采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。計數資料結果用相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）表示，計量資料結果用加權均數差（MD）及其95%CI表示。使用卡方檢驗評估納入研究結果間的異質性，檢驗水準α=0.1。研究結果間無統計學同質性（P＞0.1，I2＜ 50%）時，運用固定效應模型（fixed effect model）進行Meta分析；有統計學異質性（P＜0.1，I2＞50%）時，首先分析異質性產生的原因，并對可能引起異質性的因素進行亞組分析；僅存在統計學異質性、無臨床及方法學異質性時，運用隨機效應模型（random effect model）進行Meta分析；異質性太大或異質性來源不明時，采用描述性分析。采用Z檢驗評估合并統計量的統計學差異，以P＜0.05為多個研究的合并統計量差異有統計學意義。

二、結果

1.文獻特征：初檢各數據庫，檢出文獻143篇，RCT 24個，經篩選后最終納入5篇文獻［6?10］和2個RCT［11?12］。納入的7個研究均為多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗，語種為英文，發表于2011至2015年間，兩項未發表的RCT分別于2013年和2015年完成。受試者1 365例，其中995例進入試驗組，370例進入對照組，研究時間16周至17個月；研究地區包括美國、德國、法國、英國、波蘭、澳大利亞、瑞士、日本及韓國等15個國家。受試者年齡12～75歲，男365例（26.74%），女1 000例（73.26%），試驗組給予皮下注射奧馬珠單抗，對照組皮下注射安慰劑。各試驗組和對照組基線均衡性較好，具有可比性。納入研究的基本特征見表1。

2.偏倚風險評價結果：①隨機分配和隱蔽分組方法：兩項研究［6，11］采用計算機系統生成隨機序列，在試驗組與對照組間采用包裝、標簽、外觀及給藥方案相同的試驗藥品來實現隱蔽分組，判定為低風險偏倚；一項研究［12］僅提及隨機分配，未描述具體方法，試驗組與對照組間采用包裝、標簽、外觀及給藥方案相同的試驗藥品，隨機分配判定為不清楚風險偏倚，隱蔽分組判定為低風險偏倚；一項研究［7］采用中央隨機分配交互式語音應答系統實現隨機分配和隱蔽分組，判定為低風險偏倚；三項研究［8?10］采用中央隨機分配交互式語音和網絡應答系統實現隨機分配和隱蔽分組，判定為低風險偏倚；②盲法的實施：七項研究均對受試者、實施研究的工作人員和結局評價者使用了可靠的盲法，判定為低風險偏倚；③結局數據的完整性：七項研究均報告了各組退出、失訪的受試者人數及原因，其中1項研究［12］的試驗組與對照組缺失人數相當，其余研究均采用了ITT或改良的ITT（mITT）處理退出和失訪者數據，均判定為低風險偏倚；④結局的選擇性報告：一項研究［6］未能獲取研究計劃書，且1個本系統評價所關注的重要結局指標未報告，判定為高風險偏倚；兩項研究［9?10］可獲取研究計劃書，所有結局指標均按計劃書的制定予以報告，判定為低風險偏倚。四項研究［7?8，11?12］雖未能獲取研究計劃書，但本系統評價所關注的重要結局指標均有報告，判定為低風險偏倚；⑤其他偏倚：七項研究均由Novartis或Genetech公司資助，存在利益沖突，判定為高風險偏倚。

表1 奧馬珠單抗治療慢性自發性蕁麻疹療效與安全性Meta分析納入研究的基本特征

3.奧馬珠單抗治療CSU療效的評價：七項研究均采用UAS7變化量、五項研究［7?11］采用1周ISS變化量作為主要結局指標評價奧馬珠單抗的治療效果。五項研究［7?11］采用1周風團數量評分變化量和主要癥狀完全控制率、六項研究［6，8?11］采用DLQI變化量作為次要結局指標評價奧馬珠單抗的療效。

奧馬珠單抗在改善 UAS7［MD=8.45，95%CI（7.05，9.84）］、1周ISS［MD=3.52，95%CI（2.84，4.21）］、1周風團數量［MD=4.66，95%CI（3.84，5.48）］、主要癥狀完全控制率［RR=4.93，95%CI（3.13，7.77）］、DLQI［MD=2.89，95%CI（2.09，3.68）］方面均優于安慰劑（Z值分別為11.86、10.05、11.13、6.87、7.10，P＜ 0.01）。根據用藥劑量分成75、150、300、600 mg劑量組進行亞組分析，在改善UAS7方面，各劑量奧馬珠單抗均優于安慰劑（Z值分別為3.16、5.67、13.03、2.48，均P＜0.01），其中150、300 mg奧馬珠單抗明顯優于安慰劑。在1周ISS方面，75、150、300 mg奧馬珠單抗均優于安慰劑（Z值分別為2.27、5.31、11.68，P＜ 0.05），其中150、300 mg奧馬珠單抗明顯優于安慰劑，尚不能認為600 mg奧馬珠單抗優于安慰劑（Z=1.80，P＞0.05）。在1周風團數量評分方面，各劑量奧馬珠單抗均優于安慰劑（Z值分別為3.11、5.43、12.51、2.68，均P＜ 0.05），其中150、300 mg奧馬珠單抗明顯優于安慰劑。在主要癥狀完全控制率方面，75、150、300 mg奧馬珠單抗均優于安慰劑（Z值分別為2.06、3.82、8.06，P＜ 0.05），其中300 mg奧馬珠單抗明顯優于安慰劑，尚不能認為600 mg奧馬珠單抗優于安慰劑（Z=1.82，P＞0.05）。在DLQI方面，150 mg與300 mg奧馬珠單抗均優于安慰劑（Z值分別為3.67、9.25，P＜0.01），其中300 mg奧馬珠單抗明顯優于安慰劑，尚不能認為75 mg奧馬珠單抗優于安慰劑（Z=0.68，P＞0.05）。

4.奧馬珠單抗治療CSU安全性評價：7項研究均觀察了用藥及隨訪期間嚴重不良事件和一般不良事件的發生情況。奧馬珠單抗的嚴重不良事件包括嚴重感染、蕁麻疹、血管性水腫和原位惡性黑素瘤等，最常見的不良事件為蕁麻疹、鼻咽炎和頭痛。不良事件發生率：奧馬珠單抗與安慰劑的嚴重不良事件發生率［RR=1，95%CI（0.56，1.78）］、一般不良事件發生率［RR=1.10，95%CI（0.97，1.25）］相當（Z值分別為0.01、1.47，均P＞0.05）；各劑量奧馬珠單抗與安慰劑相當（均P＞0.05）。

三、討論

歐洲蕁麻疹指南建議，使用患者自評的UAS作為評估蕁麻疹患者病情嚴重程度和對治療應答情況的最佳指標［13］。瘙癢是對蕁麻疹患者影響最大的癥狀，ISS脫離了UAS成為一項重要的獨立評價指標，其可信度較高［14］。DLQI被公認為是評價蕁麻疹患者生活質量最為實用且可靠的指標［15］。風團數量評分在一定程度上可以反映蕁麻疹的活動性，主要癥狀完全控制（UAS7=0）率反映的是獲得最佳治療效果的患者人數比例，但并不能反映所有患者的病情變化。

奧馬珠單抗的半衰期為26 d，因此在給予1次足夠治療劑量的奧馬珠單抗后，給藥間隔可延長至1個月。多個研究表明［8?10］，劑量在75 ～ 300 mg/月的奧馬珠單抗改善瘙癢的起效時間在1～3周，而安慰劑則在4周以上；奧馬珠單抗對環孢素、糖皮質激素等藥物抵抗的CSU患者都有一定的療效，當其作為CSU的輔助治療時，患者對抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑、糖皮質激素或環孢素等其他藥物的需求量逐漸減少，部分甚至可完全停用［16］。最近在亞洲國家開展的一項RCT［11］系統評價結果表明，奧馬珠單抗在亞洲人群中亦有相同的療效及安全性。通過本研究的進一步分析我們認為，奧馬珠單抗治療CSU有效，并且使用150 mg或300 mg治療CSU，對改善、控制患者癥狀及生活質量均有效；75 mg治療效果弱，而根據目前的結果尚不能認為600 mg能有效治療CSU；300 mg與150 mg奧馬珠單抗相比，在主要癥狀完全控制率和改善DLQI方面更有優勢。

奧馬珠單抗治療哮喘的研究證實［17］，其不良反應少，癥狀輕微，常見的不良反應有注射部位的水腫性紅斑、疼痛和瘙癢、蕁麻疹、頭痛等，最嚴重的不良反應是致命性的過敏反應，腫瘤在使用奧馬珠單抗治療中的發生風險沒有增加。本研究報告的一般不良反應情況與哮喘研究相似，但不管是嚴重不良事件還是一般不良事件，劑量在75～600 mg之間時，患者對各個劑量的耐受性較好，安全性較好。與其他生物制劑相似，奧馬珠單抗除了通過拮抗IgE抗體發揮作用以外，還可能存在其他引起免疫功能改變的途徑［18］，導致嚴重感染、腫瘤和其他未知不良反應的發生，因此需要更多及更長時間的研究來證實。

本文納入的7項研究均為多心中RCT，根據質量評價結果判斷均屬于質量較高的研究，但需要注意的是所有的研究均由廠家提供贊助完成，可能存在藥物療效的陽性偏倚及不良反應的陰性偏倚，即夸大藥物的治療效果，削弱其不良反應發生情況。另外，納入的7項RCT各自的入選及排除標準、治療方案、療效觀察時間和隨訪時間不完全相同，以上可能存在的各種偏倚會對本Meta分析所得到的結論產生一定的影響。

綜上所述，奧馬珠單抗可改善CSU患者的臨床癥狀及生活質量，在改善UAS、ISS、風團數量評分、DLQI和控制主要癥狀方面均有效；奧馬珠單抗治療CSU有較高的安全性；皮下注射150 mg/月或300 mg/月奧馬珠單抗改善CSU患者臨床癥狀及生活質量的效果最佳。

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