女性肥胖與宮頸人乳頭瘤病毒持續性感染的相關性研究

申麗娟 黃 昕 黃玉香 冷 亮 陳偉平

1.深圳市龍崗中心醫院，廣東深圳 518116；2.湖南師范大學醫學院預防醫學系，湖南長沙 410013

宮頸癌是女性常見惡性腫瘤之一，2013年全球 有48.5萬新發病例，23.6萬名婦女死于該病[1]。在中國，每年約有3萬名婦女死于該病[2]。既往的研究已經證實，人乳頭瘤病毒（HPV）持續性感染是發生宮頸癌的必要病因[3-4]。然而，宮頸型別特異性HPV持續性感染的機制并未完全闡明[5]。有研究表明，肥胖者由于體內脂肪的積累，雌激素合成及分泌增加，其發生宮頸癌的風險也增加[6]。因此，了解肥胖者中HR-HPV持續感染情況及其關聯程度和方向，對制定針對性的宮頸癌防治措施有重要意義。為了更好的促進我國婦女的健康，我們在深圳龍崗地區開展調查，進行前瞻性隨訪研究，以了解肥胖女性宮頸HPV的持續性感染情況及其影響因素，為制定預防宮頸HPV持續性感染策略和降低宮頸癌的疾病負擔提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年1月～2016年6月，招募在深圳市龍崗醫院的體檢中心進行女性職工宮頸HPV篩查的企事業單位，被選單位所有女性職工作為研究對象。此外，研究對象需符合以下納入標準：（1）年齡≥21歲，并有過性行為；（2）未妊娠；（3）具有完整宮頸。

1.2 調查問卷和隨訪

所有研究對象在填寫知情同意書入組后，需要填寫自行設計的調查問卷和進行宮頸HPV-DNA的檢測，對于首次檢測陽性者需要在12個月后再次進行宮頸HPV-DNA的檢測。調查問卷內容包括年齡、職業等社會人口資料。

1.3 體查及HPV-DNA分型

采用符合國家標準的杠桿式體重計和身高計進行對受檢者進行測量，根據身高、體重測量值計算體重指數（BMI，body mass index），BMI=體重 /身高2（kg/m2）。利用宮頸細胞刷收集研究對象的宮頸上皮脫落細胞，并置于細胞保存液中，-20oC冰箱保存待檢。按照美國Digene公司的HC2-HPVDNA檢測試劑盒提供的操作流程，對脫落宮頸細胞進行DNA提取、擴增后進行HPV-DNA分型檢測。每個標本一次檢測13種高危型別HPV（HRHPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 和68型），檢測陽性的標準為病毒負荷半量（HPVDNA）≥ 1.0ng/L。

1.4 變量定義

根據研究對象的BMI，將研究人群其劃分為非超重或肥胖（＜ 23.0kg/m2），超重（23.0 ～ 27.4kg/m2）、肥胖（≥ 27.5kg/m2）和超重及肥胖（≥ 23.0kg/m2）。HR-HPV感染指任一型別HR-HPV檢測陽性；HR-HPV多重感染指兩種及以上型別的HR-HPV檢測呈現陽性。型別特異性HPV持續感染（type specific persistence HPV infection）指間隔12個月的兩次HPV檢測結果均為同一型別HPV陽性者；HPV一過性感染（transient HPV infection）指在間隔12個月的兩次分型檢測，第一次為陰性或兩次感染型別不同者。

1.5 統計學處理

使用SAS9.2進行統計分析，患病率采用Segi世界人口構成進行標準化，各分組間患病率及發病率的比較采用χ2檢驗，并計算95%可信區間（CI，confidence interval）；應用非條件logistic回歸模型，估算超重、肥胖與HR-HPV感染之間的OR及95%CI；應用二項分布回歸計算超重、肥胖與HPV持續性感染之間的RR及95%CI。所有檢驗顯著性水平，以雙側檢驗α取值0.05。

2 結果

2.1 一般情況與首檢HR-HPV感染情況

本研究最終招募了224家單位，共5114名研究對象，平均年齡（46.8±10.6）歲，其中704人檢測為HR-HPV陽性，患病率13.77%（95%CI：12.85%～14.74%），標化患病率16.78%（95%CI：15.78%～17.83%）；感染數最多的HPV型別為52、58和 16型，患病率分別為 4.16%，2.59% 和2.05%（表1）。有72例為多重型別HR-HPV感染，患病率1.41%（95%CI：1.12%～1.77%）），標化患病率2.74%（95%CI：2.32%～3.22%）。

研究對象的一般情況及HR-HPV感染現狀如表2所示，年齡、文化程度不同者其HR-HPV感染情況不完全相同（P＜0.05）；已婚者感染率低于其他人群（P＜0.05）；不同職業者之間HR-HPV感染率差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 超重及肥胖與HR-HPV感染

如表3所示，所有研究對象中超重934人（超重率 18.26%）、肥胖 277人（肥胖率 5.42%）。非超重或肥胖HR-HPV患病率為14.22%（95%CI：13.16%～15.53%）；超重及肥胖的HR-HPV患病率分別為12.30%（95%CI：10.57%～14.27%）和 12.27%（95%CI：8.92% ～ 16.66%），三 組 人群HR-HPV的患病率之間差異無統計學意義（χ2=2.86，P ＞ 0.05）。

以非超重或肥胖者為對照，計算肥胖、超重與HR-HPV陽性的關聯，結果顯示，超重、肥胖、超重或肥胖與HR-HPV之間的關聯不具有統計學意義（P＞0.05）。為進一控制混雜因素，采用多因素logistic回歸，在調整了研究對象的年齡、文化程度，職業和婚姻狀況后，超重、肥胖、超重或肥胖與HR-HPV患病之間的關聯仍無統計學意義，調整 OR值分別為 0.97（95%CI：0.61～ 1.23），0.95（95%CI：0.45 ～ 1.01） 和 0.96（95%CI：0.63～1.00）。見表 3。

表1 研究對象宮頸HR-HPV感染情況（n=5114）

表2 研究對象特征及首檢HR-HPV感染現狀

表3 女性超重肥胖與宮頸HR-HPV感染的關聯

2.3 型別特異性HR-HPV持續感染情況

704名首檢HR-HPV陽性的婦女在間隔12個月后，有378人呈現同一型別HRHPV的持續性感染，發生率為53.69%（95%CI：50.00%～57.35%）。持續性感染發生率較高的型別有52、58和33型，發生率分別為（57.28%，55.30%和51.85%），HPV16和18型的持續感染發生率分別為42.86%和51.79%。見表4。

表4 研究人群型別特異性HPV持續感染情況（n=704）

2.4 超重及肥胖與特異性型別HPV持續感染

如表5所示，非超重或肥胖特異型別HRHPV持 續 感 染 發 生 率 為49.73%（95%CI：45.59%～53.88%），超重、肥胖者的持續感染發生 率 為 64.35%（95%CI：55.26% ～ 72.51%）和82.35%（95%CI：66.49%～91.65%），三組人群HR-HPV持續感染發生率不完全相同，差異具有統計學意義（χ2=19.89，P ＜ 0.05）。

表5 女性超重肥胖與宮頸HR-HPV持續感染的關聯

以非超重或肥胖者為非暴露組，計算肥胖、超重與特異型別HR-HPV持續感染的關聯，結果顯示，超重、肥胖、超重或肥胖與HR-HPV之間的RR值分別為 1.29（95%CI：1.00 ～ 1.67），1.66（95%CI：1.12～ 2.44）和 1.38（95%CI：1.10～ 1.73），均具有統計學意義（P＜0.05）（見表5）。為進一控制混雜因素，采用多因素二項回歸，在調整了研究對象的年齡、文化程度，職業和婚姻狀況后，超重與HR-HPV持續感染之間的關聯無統計學意義（RR=1.13（95%CI：0.96 ～ 1.35）），但是肥胖、超重及肥胖與HR-HPV持續感染之間的關聯仍具有統計學意義，調整RR值分別為1.31（95%CI：1.03～ 2.00）和 1.18（95%CI：1.01～ 1.46）。

3 討論

本研究結果顯示深圳龍崗區女性宮頸HR-HPV患 病 率 為13.77%（95%CI：12.85%～14.74%），經標化后患病率為16.78%（95%CI：15.78% ～ 17.83%），該患病水平稍高于中國城市人口宮頸高危型HPV平均患病率水平（16.0%（95%CI：15.7% ～ 16.3%）[7]）， 也 遠高于全球宮頸HPV平均患病率（11.7%（95%CI：11.6%～11.7%））[8]，提示需要加強深圳龍崗區女性的生殖道健康的宣教工作。同一型別HRHPV的持續性感染，發生率為53.69%（95%CI：50.00%～57.35%）。持續性感染發生率較高的型別有52、58和33型。超重及肥胖并不增加HR-HPV感染的風險，但是超重及肥胖HR-HPV感染者中發生持續感染的風險較非超重肥胖者顯著增加。

不同國家和地區間HPV的主要感染型別存在差異性[7-8]。在貴陽、西安、沈陽和南寧地區的最常見的感染型別為16，52和58型，而在上海地區的常見型別為16，18和83型，合肥地區為16，33和82型[8]；浙江地區為 52，16和 58型[9]；新疆地區為16，51和31型[10]。本研究顯示，深圳龍崗女性宮頸HR-HPV感染的主要型別為52、58和16型，與深圳其他地區的研究報道一致[11]。不同年齡段女性HR-HPV感染情況不完全相同，在本研究呈現出低年齡段（＜30歲）和高年齡組（≥45歲）人群較高的情況，與其他研究者的結論相似[12]，可能與低年齡段女性性生活頻繁及高年齡組女性免疫能力發生下降有關[12]。婚姻狀況會影響患者本人及其性伴侶發生高危性行為的風險及頻率[13]，本研究發現未婚者HR-HPV感染率高于已婚者。

據估計80%的女性在50歲之前的某些時段均感染過HPV，絕大多數情況是HPV在一年內被機體自動清除從而呈現一過性感染[14]，只有部分婦女會發展為持續性感染。本研究顯示，53.69%（95%CI：50.00%～57.35%）的女性在宮頸感染HPV一年后呈現型別特異性HPV持續性感染，該結果與Rositch AF[15]對86個研究，超過10萬名婦女進行的型別特異性HR-HPV持續性感染進行的meta分析結果相似（43.5%（95%CI：30.8% ～ 57.6%））。宮頸 HPV持續性感染的婦女約有20%會在未來五年發生宮頸上皮內瘤樣病變或宮頸癌[16]。因此，預防HPV持續性感染或對該部分人群進行干預是預防宮頸癌的主要策略。不同型別HPV持續性感染發生率有所不同，HPV16、18、31、52和58型感染較其他型別更容易發展成為持續性感染[17-18]。本研究的結果顯示研究人群高危型HPV的持續性感染的主要型別依次為52、58和33、18、31和16型，持續性感染測量的間隔時間差異可能是造成結果差異的原因之一。

肥胖者發生宮頸癌的風險增加[6]，而HR-HPV是宮頸癌發生的必要病因[3-4]，因此研究者開始關注肥胖與HR-HPV感染、HR-HPV持續感染的關聯。根據我們的檢索，目前關于肥胖與HPV感染的報道僅有兩篇[18-19]：Liu等[19]在2008～2010年對696名女性進行了HPV初篩，后對其中132名HPV陽性的婦女隨訪了2年，比較了肥胖者（BMI≥30kg/m2）與非肥胖者（BMI＜30kg/m2）者HPV的患病率、新發感染率和清除率，結果發現肥胖與HR-HPV患病、HR-HPV新發感染及HR-HPV持續性感染之間的關聯均無統計學意義；然而，2003～2010年參與美國國家健康與營養調查的（NHANES）4172名婦女[20]的橫斷面調查結果顯示，肥胖者感染HR-HPV的風險降低（OR=0.77，（95%CI：0.62～0.95）。該效應可能由于肥胖女性較其他女性發生性行為的次數減少，使得其HPV感染機會降低造成[20]。我們的研究結果發現超重或肥胖者感染HR-HPV的風險稍低于其他人群，但該關聯僅存在邊界統計學效應（OR=0.96（95%CI：0.63～ 1.00））。通過12個月后的隨訪，我們還探討了肥胖與HPV持續感染的情況，結果發現超重及肥胖HR-HPV感染者中發生持續感染的風險較非超重肥胖者顯著增加（RR=1.18（95%CI：1.01 ～ 1.46）），這可能是肥胖增加宮頸癌的風險途徑之一。

綜上所述，本研究的調查結果發現，深圳龍崗區女性的宮頸高危型HPV標準化患病率16.78%，高于全國城市人口平均水平；53.69%的高危型HPV感染者可發展為持續性感染；超重及肥胖并不增加HRHPV感染的風險，但是超重及肥胖HR-HPV感染者中發生持續感染的風險較非超重肥胖者顯著增加。

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