血清胱抑素C和β2微球蛋白在冠心病患者的變化及其臨床意義*

楊曉強,石 爽,官功昌

1.陜西省人民醫院心內一科(西安710068),2.陜西省楊凌示范區醫院內一科(楊凌712100)

冠心病(Coronary heart disease，CHD)是人類死亡的首要病因，其危險因素包括老年、抽煙、糖尿病、血脂紊亂、高血壓、缺乏運動、肥胖以及代謝綜合征等[1]。冠心病患者在預后方面差異很大，主要取決于心室功能的變化[2]。慢性腎功能不全的患者心血管疾病發病率很高，約75%的慢性腎功能不全患者出現心室結構及功能的改變，已經證明：左心室肥厚及左心室收縮功能受損與冠心病不良預后有關[3]。胱抑素C(Cys C)在機體內大部分由有核細胞分泌產生，可以抑制半胱氨酸蛋白酶，是一種可靠地內源性腎小球濾過標記物。胱抑素C 可以調節半胱氨酸蛋白酶的活性，從而影響中性粒細胞(Granulocyte)的遷移，參與炎癥反應(Inflammatory reaction)的過程、抑制酶與激素前體的活性，同時參與了動脈粥樣硬化的病理生理過程[4]。CHD主要病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化(Coronary atherosclerosis)及斑塊(Plaque)形成，動脈硬化的發展包括脂質浸潤(Lipid infiltration)、內膜損傷(Ballon injury)、炎癥反應、血管壁重構(Vascular wall reconstruction)等過程[5]。其中炎癥反應在動脈粥樣硬化的發生和發展過程中起重要作用。既往證實Cys C參與了炎性反應，炎性反應在動脈粥樣硬化的形成的過程中發揮了相當重要的作用。β2微球蛋白(beta 2-microglobulin)分子質量為11800，由99個氨基酸組成的單鏈多肽，是一種小分子球蛋白，僅可從腎小球自由濾過，主要由淋巴細胞、血小板、多形核白細胞產生。99.9%β2微球蛋白在近端腎小管被重吸收，與其他反映早期腎功能損傷的指標如肌酐、尿素氮相比，是一種更準確而敏感的指標[6]。β2微球蛋白不僅在腎功能受損的患者中會升高，在很多免疫性疾病和炎癥反應性疾病的患者中同樣會顯著升高，例如急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、獲得性免疫缺陷綜合征、病毒感染、傳染性單核細胞增多癥等。研究指出β2微球蛋白是普通人群全因死亡率的預測因子，并且和死亡率的關系獨立于腎功能和炎癥指標C反應蛋白。對行冠脈造影的冠心病高危人群的隨訪中發現是心血管死亡率和全因死亡率的獨立預測因子。Cystatin C是評價腎功能腎小球濾過率的敏感指標，β2 微球蛋白則是評估輕至中度腎臟損害時腎小管濾過功能的指標。本研究主要通過測定冠心病患者血清胱抑素C和β2微球蛋白水平，探討胱抑素C和β2微球蛋白與冠狀動脈病變嚴重程度、冠狀動脈病變支數之間的相關性。

資料與方法

1 一般資料 選擇2014年10月至2015年10月之間因胸悶和(或)胸痛在陜西省人民醫院心內科住院并行冠狀動脈造影患者340例(186例，女154例)，均符合WHO冠心病診斷標準，也符合排除標準：年齡大于80歲或小于18歲；癥狀性心力衰竭；6月內行過冠脈血流重建；嚴重的系統性疾病；急慢性肝病、腎病、內分泌及血液系統疾病，發熱以及不愿入選的患者。依據冠狀動脈造影分為冠脈造影正常組(對照組)、單支病變組、雙支病變組、多支病變組，其中對照組60例(男36例，女24例)，平均年齡(61.4±9.8)歲，BMI(24.18±4.24) kg/m2，有吸煙史27例(45%)，飲酒史32例(53.3%)，并高血壓8例(13.0%)，高血糖9例(15.0%)，血脂異常10例(17.0%)；單支病變組132例(男77例，女55例)，平均年齡(61.72±12.31)歲，BMI(25.26±4.18) kg/m2，有吸煙史50(37.0%)，飲酒史72(53.0%)，并高血壓91(69.0%)，高血糖42(32.0%)，血脂異常58例(44.0%)；雙支病變組108例(男66例，女42例)，平均年齡(63.22±14.16)歲，BMI(26.20±3.29) kg/m2，有吸煙史42(39.0%)，飲酒史59(55.0%)，并高血壓80(74.0%)，高血糖48(44.0%)，血脂異常52例(48.0%)；多支病變組100例(男43例，女57例)，平均年齡(64.26±10.28)歲，BMI(26.42±3.42) kg/m2，有吸煙史24(24.0%)，飲酒史26(26.0%)，并高血壓62(62.0%)，高血糖34(34.0%)，血脂異常36例(36.0%)。對照組與冠狀動脈單支病變組、雙支病變組和多支病變組在年齡、性別、體重指數(Body mass index，BMI)、吸煙史、飲酒史上相比，組間差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 研究方法

2.1 一般資料收集：通過詢問病史、體格檢查等方式收集以下信息：年齡、性別、血壓、CHD相關危險因素(高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙史、飲酒史等)、發病時間、BMI等。

2.2 冠狀動脈造影：參照美國心臟病協會標準，采用 Judikin's 導管技術經橈動脈徑路行冠脈造影術，每支血管選擇多體位造影。根據冠脈造影結果，冠狀動脈(左主干、前降支、回旋支、右冠脈)中至少1支狹窄≥50%即可診斷為冠心病。根據病變涉及的冠狀動脈支數分為單支病變組，雙支病變組及多支病變組。根據血管狹窄程度分為正常或輕度狹窄(<50%)、中度狹窄(50%～75%)、重度狹窄(≥75%～100%)、血管閉塞(100%)。

2.3 標本采集及檢測：所有研究對象避免劇烈活動、空腹8h以上，取肘靜脈血5 ml，靜置20 min，低溫高速離心機3000 r/min離心10 min，取血清分裝、凍存于-80℃超低溫冰箱。集中測定血清胱抑素C和β2微球蛋白。胱抑素C測定采用膠乳增強免疫比濁法，試劑盒為寧波美康生物科技有限公司提供的胱氨酸蛋白酶抑制劑C檢測試劑盒，由美國伯樂公司生產550型全自動生化分析儀測定。β2微球蛋白測定采用膠乳增強免疫比濁法，試劑盒為南京威特曼生物科技有限公司提供的β2微球蛋白檢測試劑盒，由美國伯樂公司生產550型全自動生化分析儀測定。

3 統計學方法 所有資料均采用SPSS13.0統計軟件分析處理。計數資料(enumeration data)以例數(%)表示，組間比較采用卡方(χ2)檢驗，計量資料(measurement data)用均數±標準差(x±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組之間比較采用單因素方差分析；以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 各組患者并發癥發生率比較 對照組并發高血壓8例(13.0%)，高血糖9例(15.0%)，血脂異常10例(17.0%)；單支病變組并發高血壓91(69.0%)，高血糖42(32.0%)，血脂異常58例(44.0%)；雙支病變組并發高血壓80(74.0%)，高血糖48(44.0%)，血脂異常52例(48.0%)；多支病變組并發高血壓62(62.0%)，高血糖34(34.0%)，血脂異常36例(36.0%)。對照組與冠狀動脈單支病變組、雙支病變組和多支病變組之間相比有統計學差異(P<0.05)，但CHD各組之間差異無統計學意義(P>0.05)。

2 各組胱抑素C、β2微球蛋白比較 見表1。從對照組到冠狀動脈單支病變組、雙支病變組和多支病變組，隨著病變冠狀動脈支數的增加，血清中胱抑素C及β2微球蛋白含量均增加(P<0.05)。

表1 各組胱抑素C，β2微球蛋白比較

注：與對照組相比，*P<0.05，**P<0.01；與單支病變組相比，△P<0.05，△△P<0.01

討 論

隨著社會進步和居民飲食習慣的改善，CHD發病率逐年升高，為心血管系統的常見疾病，對人民的健康和生命安全造成了嚴重的威脅。隨著研究的深入，其他危險因素如纖維蛋白原、血清內脂素、血清高敏C反應蛋白、β2微球蛋白等在CHD發生發展中的作用逐漸被人們所認識，為CHD的防治、預后判斷提供了新的研究方向。臨床發現腎功能不全與心血管疾病風險增加高度相關，腎功能不全可以導致血壓升高及血容量增高，使心臟左室充盈壓升高，最終導致左房擴大，使機體對體液、血壓及脈搏改變的耐受性降低[3]。研究發現腎功能不全與心臟結構的異常是心力衰竭、心律失常和心臟猝死的獨立危險因素。血液循環中的Cys C為有核細胞所產生，其清除僅可通過腎小球濾過而實現，因此是評價腎功能損傷的早期且敏感的指標，可以評價腎小球的濾過率，并且不受年齡、性別、肌肉量、溶血及炎癥影響，已被證明與心血管疾病的發生發展及相關的死亡率獨立相關[7]。Cys C與動脈粥樣硬化有明顯的相關性，包括冠狀動脈粥樣硬化以及外周動脈疾病的發生、發展和預后等。CHD的病理基礎主要是冠狀動脈粥樣硬化及斑塊形成，包括全身大部分的動脈硬化、各種炎癥反應以及免疫激活，伴隨靶器官尤其是腎臟的損傷，導致腎血管、腎小球發生一系列的病理生理變化，早期常合并輕度腎功能損傷，使腎血流量也減少，繼之進一步破壞腎臟功能。近期大量的研究發現：Cys C參與了機體許多生理和病理過程，同時與多種心血管疾病的發生和發展密切關系。Bengtsson研究了冠狀動脈粥樣硬化斑塊與Cys C之間的相關性，提示Cys C可能參與了粥樣硬化斑塊的形成過程，并且Cys C與粥樣硬化斑塊的穩定性及斑塊逆轉有關[8]。在心臟細胞外基質的重塑過程中，Cys C也發揮了重要的作用[9]。一項針對冠心病患者的研究顯示，對于臨床癥狀相對穩定的患者，其血清Cys C水平較高，其斑塊破裂的可能性就越大，Cys C水平與冠心病患者冠狀動脈斑塊的穩定性呈正相關[10]。我們的研究結果則顯示：隨著CHB患者冠狀動脈病變支數的增多及患者病情的加重，血清Cys C水平隨之升高，呈現明顯的正相關性。提示我們可以利用血清胱Cys C濃度的高低來進行CHD疾病的危險分層，初步的評估患者患者危險程度，判斷病情轉歸及臨床預后。但其具體作用機制仍需我們去進一步的探索以深入的闡明。

冠狀動脈粥樣硬化常同時伴有全身性動脈包括腎動脈粥樣硬化，從而影響腎小球濾過率和腎小管重吸收功能，導致腎小球濾過率下降。β2微球蛋白可以在腎小球、腎小管發生病理變化的早期，較早的反應腎臟功能的微小變化，評價腎小球、腎小管的濾過功能[11]。在慢性腎臟病患者中，心血管疾病是其主要死因之一，并且腎功能不全，甚至輕度腎功能受損均會增加心血管疾病的患病率和死亡率。目前大量的研究已證明炎癥反應是動脈粥樣硬化發生和發展的一項重要組成部分，慢性炎癥過程中涉及了氧化應激、血管內皮功能不全、中性粒淋巴細胞激活以及細胞因子或前炎性因子的激活和釋放等。β2微球蛋白為炎癥的始動因子，參與了動脈粥樣硬化的發生及發展過程[12]。在CHD動脈粥樣硬化的發生發展過程中，可以發現局部淋巴細胞聚集的現象，β2微球蛋白主要是由淋巴細胞所產生的，已經發現CD4+輔助性T淋巴細胞的激活在促進不穩定型動脈粥樣硬化斑塊的活化中很關鍵。因此在CHD患者中可能存在免疫激活，導致淋巴細胞分泌β2微球蛋白增加，從而血清中β2微球蛋白含量增加，加劇了CHD患者血管病變的進展。高水平的β2微球蛋白通過一系列生物活性，最終導致內皮細胞及纖維原細胞發生凋亡、壞死，細胞釋放出大量的溶解酶、細胞因子，引發單核細胞聚集，發生免疫反應，研究顯示，β2微球蛋白水平與冠狀動脈病變程度存在顯著的正相關。通過觀察β2微球蛋白濃度可以了解冠狀動脈粥樣硬化的病變情況，以及了解全身動脈硬化、炎癥反應、循環血容量等情況。總之β2微球蛋白可能通過炎性反應、腎功能損傷或增加冠心病危險因素三種機制或其他方面增加了冠脈病變的嚴重程度。本研究結果顯示：血清β2微球蛋白隨著冠心病患者冠狀動脈病變支數的增多而升高，兩者具有相關性。提示我們借助血清β2微球蛋白可以間接地了解冠狀動脈粥樣硬化的病變情況，對冠心病的嚴重程度進行評估，評價冠心病患者的臨床預后，指導臨床診療。

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