不同麻醉和鎮(zhèn)痛方法對(duì)食管癌患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞免疫功能的影響研究*

宋曉陽(yáng)，何愛(ài)萍，韓 彬

西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科(西安 710077)

嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)、缺氧、失血等因素均不同程度地影響患者細(xì)胞免疫功能，引起強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂[1]。術(shù)中麻醉或術(shù)后麻醉鎮(zhèn)痛對(duì)患者的免疫功能和應(yīng)激反應(yīng)的影響均為暫時(shí)的，但對(duì)患者預(yù)后有重要影響。針對(duì)惡性腫瘤患者圍術(shù)期采用一種好的麻醉、鎮(zhèn)痛方法，能減輕應(yīng)激反應(yīng)，提高患者術(shù)后免疫功能，對(duì)惡性腫瘤患者術(shù)后恢復(fù)意義重大[2]。本研究對(duì)患者采用不同的麻醉、鎮(zhèn)痛方案，通過(guò)檢測(cè)、分析食道癌患者圍術(shù)期各時(shí)間點(diǎn)T淋巴細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子、應(yīng)激激素水平及術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，以期為食道癌患者圍術(shù)期選擇更佳的麻醉和鎮(zhèn)痛方法。

資料與方法

1 一般資料 收集2015年8月至2016年8月本院收治行開(kāi)胸手術(shù)的80例食道癌患者為研究對(duì)象，年齡43～66歲，平均(56.58±4.72)歲，ASA I或II級(jí)。納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：①未經(jīng)過(guò)放療或者化療的患者；②肝、腎功能正常的患者；③無(wú)感染性疾病，免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌功能正常者；④近3個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)阿片類(lèi)的藥物；⑤在圍手術(shù)期沒(méi)有輸血史；排除標(biāo)準(zhǔn)[4]：①診斷不符合者；②既往有手術(shù)治療或化療史者；③有嚴(yán)重精神疾病者；④孕婦等特殊人群。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者均分為兩組，A組行硬膜外阻滯麻醉，術(shù)后行自控硬膜外鎮(zhèn)痛。B組術(shù)中胸段硬膜外阻聯(lián)合靜脈全麻，術(shù)后全靜脈麻醉。

2 方 法

2.1 麻醉:術(shù)前所有患者肌注0.1g苯巴比妥鈉+0.5 mg的阿托品。A組患者于T4-5或者T5-6進(jìn)行硬膜外阻滯麻醉，麻醉誘導(dǎo)用3～5 ml的1.5 %利多卡因+10.25 %地卡因的混合液，切皮前和術(shù)中間斷靜注4～8 μg/kg芬太尼。B組患者在A(yíng)組患者行硬膜外阻滯的基礎(chǔ)上進(jìn)行全麻誘導(dǎo)，具體為以3～6 mg/(kg·h)連續(xù)輸入4～8 μg/kg芬太尼后，同時(shí)注入0.05～0.08 mg/(kg·h)維庫(kù)溴銨+6～18 μg/(kg·h)瑞芬太尼[5]后氣管插管。

2.2 鎮(zhèn)痛：A組術(shù)后保留硬膜外導(dǎo)管，并與自控鎮(zhèn)痛泵連接，鎮(zhèn)痛藥物為0.2～0.3 mg芬太尼+5 mg氟哌利多+20 ml 0.75%羅哌卡因，并用0.9 %生理鹽水稀釋到100 ml，首次給藥5 ml，以2 ml/h連續(xù)給藥，并每隔15 min可自行追加0.5 ml。B組患者術(shù)前半小時(shí)靜滴50 μg芬太尼，待患者蘇醒后拔除氣管導(dǎo)管，連接靜脈自控鎮(zhèn)痛泵。以15 μg/kg芬太尼進(jìn)行鎮(zhèn)痛，并用0.9 %生理鹽水稀釋到100 ml。首次給藥5 ml，以2 ml/h泵速持續(xù)給藥，疼痛明顯時(shí)并可每隔15 min追加藥量2 ml。

3 觀(guān)察指標(biāo) 對(duì)兩組患者的術(shù)中情況(手術(shù)持續(xù)時(shí)間、術(shù)中失血量和術(shù)中補(bǔ)液量，B組患者的術(shù)后清醒時(shí)間)、圍手術(shù)期細(xì)胞免疫指標(biāo)[患者麻醉前(To)、切皮后2 h(T1)、術(shù)后4 h(T2)、術(shù)后24 h(T3)、術(shù)后48 h(T4)的CD3+、CD4+、CD8+水平、NK細(xì)胞水平]和不同時(shí)間點(diǎn)的應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)[血清應(yīng)激素生長(zhǎng)激素(GH)，催乳素(PRL)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、皮質(zhì)醇(Cor)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平]、術(shù)后4 h、24 h、48 h和出院時(shí)的VAS評(píng)分和術(shù)后2 h、4 h、8 h、12 h、24 h和48 h的Ramsay評(píng)分進(jìn)行觀(guān)察。

3.1 疼痛評(píng)分和鎮(zhèn)靜深度評(píng)分：術(shù)后用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)對(duì)鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行評(píng)定，分值為0-10分，分值越低鎮(zhèn)痛效果越好，當(dāng)評(píng)分>6分時(shí)鎮(zhèn)痛無(wú)效。采用鎮(zhèn)靜深度評(píng)分(Ramsay評(píng)分)對(duì)患者的術(shù)后鎮(zhèn)靜程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分為6分，分?jǐn)?shù)越高表示鎮(zhèn)靜深度越高，1分表示煩躁不靜息，6分表示深睡狀態(tài)。

3.2 指標(biāo)檢測(cè)：取患者靜脈血，于24 h應(yīng)用流式細(xì)胞儀分析2 ml抗凝血；離心4 ml促凝血，取血清凍存。①應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)：放射免疫法測(cè)定血清中應(yīng)激激素生長(zhǎng)激素(GH)、催乳素(PRL)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、皮質(zhì)醇(Cor)水平[6]。②免疫功能指標(biāo)：流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞水平，并計(jì)算CD4+/CD8+比值；ELISA檢測(cè)血清中C反應(yīng)蛋白(CRP)。

結(jié) 果

1 兩組患者術(shù)中情況比較 兩組患者的手術(shù)持續(xù)時(shí)間、術(shù)中失血量和術(shù)中補(bǔ)液量比較差異不顯著，B組患者的術(shù)后清醒時(shí)間顯著低于A(yíng)組患者(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者術(shù)中情況比較

注：與A組比較，*P<0.05

2 應(yīng)激反應(yīng)各指標(biāo)水平變化比較 兩組患者T0時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異不顯著，T0以后，A組GH水平呈上升趨勢(shì)，在T2處達(dá)到頂峰后開(kāi)始下降 (P<0.05)；而B(niǎo)組GH水平在T1以后均顯著低于A(yíng)組(P<0.05)，但與T0比較差異不顯著(P>0.05)。A組和B組CRP水平T1后均高于T0時(shí)，均在T3時(shí)達(dá)到峰值，且B組CRP水平各時(shí)間段均顯著低于A(yíng)組(P<0.05)。A組患者各時(shí)間點(diǎn)IL-8水平變化不大，B組T1到T4時(shí)， IL-8水平低于T0且顯著低于A(yíng)組(P<0.05)。T1至T4時(shí)點(diǎn)。A組PRL水平顯著高于B組(P<0.05)；從T1時(shí)起，兩組的PRL水平均表現(xiàn)為上升趨勢(shì)均顯著高于T0時(shí)，且兩組PRL水平均在T2處達(dá)到頂峰。T0和T1時(shí)，兩組Cor水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；T2時(shí)起，兩組Cor水平開(kāi)始升高，且顯著高于T0和T1(P<0.05)，在T3處獲得峰值，且A組各時(shí)間點(diǎn)值顯著高于B組； T2、T3、T4時(shí)兩組數(shù)據(jù)比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

3 免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子水平變化比較 T0時(shí)，兩組的免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子水平比較差異無(wú)顯著意義，T1時(shí)起，兩組CD3+T、CD4+T，CD4+/CD8+明顯降低(P<0.05)，且A組值低于B組， B組在T2時(shí)降至最低，A組在T3時(shí)降至最低(P<0.05)，至T4時(shí)，B組CD3+T、CD4+T，CD4+/CD8+回升到T0時(shí)水平，而A組依然低于T0時(shí)水平。各時(shí)間點(diǎn)兩組的CD8+T變化趨勢(shì)無(wú)明顯差異(P>0.05)。兩組患者M(jìn)K細(xì)胞水平整體變化趨勢(shì)不明顯，B組患者的NK水平高于A(yíng)組，且在T2時(shí)兩組比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

4 術(shù)后鎮(zhèn)痛效果 兩組患者術(shù)后4 h、24 h、48 h的VAS疼痛評(píng)分比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但術(shù)后72 h和出院時(shí)的評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

5 術(shù)后Ramsay評(píng)分比較 兩組患者術(shù)后2 h、4 h、8 h、12 h的Ramsay評(píng)分比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但術(shù)后24 h、48 h比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表2 各時(shí)間點(diǎn)兩組的應(yīng)激激素各指標(biāo)水平變化比較(n=40)

注：與T0相比，*表示P<0.05；與A組相比，#表示P<0.05

表3 各時(shí)間點(diǎn)兩組的免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子水平變化情況(n=40)

注：與T0相比，*表示P<0.05；與A組相比，#表示P<0.05

表4 兩組VAS疼痛評(píng)分比較

注：與A組相比，*表示P<0.05

表5 兩組Ramsay評(píng)分比較

注：與A組比較，*P<0.05

討 論

T淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫系統(tǒng)重要組成部分，T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量與功能的異常能造成細(xì)胞免疫功能的紊亂。CD3+水平能反映機(jī)體的細(xì)胞免疫狀態(tài)，指示T淋巴細(xì)胞數(shù)量，CD4+和CD8+是CD3+的兩個(gè)亞群，CD4+T是輔助性的T淋巴細(xì)胞，不僅可以分泌細(xì)胞因子，還能根據(jù)細(xì)胞因子水平介導(dǎo)分化為T(mén)h1和Th2細(xì)胞；而CD8+T可依功能分成抑制性T細(xì)胞與細(xì)胞毒性T細(xì)胞。血清中CD4+T的減少、CD8+T的升高提醒機(jī)體細(xì)胞免疫功能處于下降狀態(tài)；CD4+/CD8+比值是評(píng)價(jià)細(xì)胞免疫的重要指標(biāo)，在機(jī)體正常時(shí)基本恒定，當(dāng)其發(fā)生顯著降低時(shí)則認(rèn)為病情加重或預(yù)后不佳[7]。本研究中CD3+、CD4+和CD4+/CD8+活性均比治療前低，表明術(shù)后疼痛對(duì)機(jī)體的免疫功能造成了抑制，且B組患者的降低幅度低于A(yíng)組，說(shuō)明用硬膜外阻滯聯(lián)合靜脈全麻，在術(shù)后行控靜脈鎮(zhèn)痛能減輕免疫抑制，改善患者機(jī)體免疫功能抑制的狀態(tài)，NK細(xì)胞水平降低被認(rèn)為是細(xì)胞免疫抑制的體現(xiàn)，其活性減弱不利于患者的術(shù)后康復(fù)，本研究結(jié)果顯示兩組患者NK細(xì)胞水平整體變化趨勢(shì)不明顯。T淋巴細(xì)胞亞群的動(dòng)態(tài)觀(guān)察有利于監(jiān)測(cè)細(xì)胞免疫功能狀態(tài)、療效考核及預(yù)后評(píng)價(jià)等[8]。此外，T淋巴細(xì)胞可識(shí)別癌細(xì)胞，產(chǎn)生免疫刺激外還可分化處致敏性T淋巴細(xì)胞來(lái)殺傷癌細(xì)胞，對(duì)食管癌術(shù)后恢復(fù)有重要作用。

應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體受刺激而變現(xiàn)出的非特異性全身反應(yīng)，適當(dāng)?shù)膽?yīng)激可調(diào)節(jié)機(jī)體的劇烈變化，增強(qiáng)環(huán)境適應(yīng)力；過(guò)度應(yīng)激能造成神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的交流、代謝紊亂，影響免疫、神經(jīng)-內(nèi)分泌、凝血等系統(tǒng)的功能和相互作用，增加手術(shù)難度，影響預(yù)后[9]。GH、IL-8、PRL及Cor是應(yīng)激反應(yīng)的良好觀(guān)察指標(biāo)[10],CRP為急性期蛋白，被作為檢測(cè)各種炎性指標(biāo)，是炎性反應(yīng)的敏感指標(biāo)，有研究發(fā)現(xiàn)，CRP值在機(jī)體損傷和手術(shù)術(shù)后疼痛的數(shù)小時(shí)會(huì)迅速升高，病情好轉(zhuǎn)后值會(huì)降低[11]。本研究結(jié)果顯示，A、B兩組患者術(shù)前CRP水平差異不顯著，兩組CRP水平在T1后均高于T0時(shí)，均在T3時(shí)達(dá)到峰值，且B組CRP水平各時(shí)間段均顯著低于A(yíng)組；T1起，兩組血清GH、PRL及Cor水平均呈上升趨勢(shì)，而血清IL-8水平開(kāi)始降低；相較與A組， B組術(shù)中、術(shù)后的各時(shí)間點(diǎn)GH、IL-8、PRL及Cor水平波動(dòng)情況均較平穩(wěn)，推測(cè)硬膜外阻滯聯(lián)合靜脈全麻能夠阻礙傷害性刺激信號(hào)的神經(jīng)傳遞，抑制因麻醉產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)。另外，術(shù)后疼痛對(duì)患者呼吸循環(huán)功能有重要影響，疼痛導(dǎo)致的呼吸抑制可使體內(nèi)氧供需發(fā)生失衡，滿(mǎn)意的術(shù)后鎮(zhèn)痛可在一定程度上調(diào)節(jié)生理功能的改變及免疫抑制，有利于提高患者術(shù)后的恢復(fù)質(zhì)量[12]。本研究結(jié)果顯示胸段硬膜外阻滯聯(lián)合靜脈全麻與自控靜脈鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于硬膜外阻滯麻醉與自控硬膜外鎮(zhèn)痛。

總之，食管癌患者應(yīng)用胸段硬膜外阻滯聯(lián)合靜脈全麻與自控靜脈鎮(zhèn)痛可減少應(yīng)激反應(yīng)，降低圍術(shù)期細(xì)胞免疫，改善T淋巴細(xì)胞的免疫功能，減輕術(shù)后疼痛，對(duì)患者圍術(shù)期免疫穩(wěn)態(tài)具有更強(qiáng)的控制力。

[1] 謝方偉，王國(guó)勇，鄒海峰．食管癌患者圍術(shù)期疼痛應(yīng)激指標(biāo)的變化研究[J]．中國(guó)醫(yī)藥指南，2016，14(14)：125.

[2] 楊瑩瑩，沈小春，樊 玲，等．超聲內(nèi)鏡聯(lián)合經(jīng)內(nèi)鏡微探頭在食管癌T、N分期中的價(jià)值[J]．檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2016，13(11)：1515-1517.

[3] 高鮮麗，裴麗堅(jiān)，黃宇光. 麻醉對(duì)腫瘤患者圍術(shù)期免疫功能的影響[J]. 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2016,7(6)：450-453.

[4] 曾新敏，王 暉，張志龍，等. 胸腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)與傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)對(duì)食管癌患者術(shù)后肺功能、炎癥因子水平的影響[J]. 中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23(29)：79-81，110.

[5] 邢翠燕，吳明毅，范海鵬. 不同麻醉和鎮(zhèn)痛方法對(duì)食管癌手術(shù)患者細(xì)胞免疫功能及應(yīng)激激素水平的影響[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，30(2)：284-287.

[6] 董 謙，黃閏瑩．高齡食管癌患者術(shù)后并發(fā)急性腎損傷的治療研究[J]．中國(guó)生化藥物雜志，2016，36(5)：101-103.

[7] 局 剛，蔣 偉，馮順華，等. 咪達(dá)唑侖、丙泊酚、或右美托咪定全憑麻醉對(duì)食管癌根治術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)及細(xì)胞免疫功能的影響[J]. 江蘇醫(yī)藥，2016,42(6)：663-665.

[8] 胡曉峰，何丹楓，盧樹(shù)昌. 右美托咪定對(duì)乳腺癌根治手術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)激素及術(shù)后細(xì)胞免疫的影響[J]. 實(shí)用癌癥雜志，2015,30(5)：669-672.

[9] 宋振宇. 外周血T淋巴細(xì)胞亞群與免疫球蛋白監(jiān)測(cè)在胃癌病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)價(jià)中的價(jià)值[J]. 實(shí)用癌癥雜志，2015,30(8)：1126-1128.

[10] 何 柳，黃建敏. 愉快因子與圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 右江醫(yī)學(xué)，2015,43(2)：242-244.

[11] 李 巖，薛江南. 食管癌手術(shù)對(duì)患者細(xì)胞免疫功能及應(yīng)激激素水平影響觀(guān)察[J]. 菏澤醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015,27(3)：18-19,95.

[12] 龐倩蕓，熊章榮，劉紅亮. 右美托咪定符合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)肺癌患者免疫功能及肺部并發(fā)癥的影響[J]. 國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2017,38(2)：110-113,127.