散發型強直性肌營養不良1例病例報道及文獻復習

楊 勤 盧 宏

鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450052

1 臨床資料

患者，男，28歲，以“進行性四肢無力、頭面部及四肢肌肉萎縮2 a”為主訴入院。2 a前出現四肢無力、頭面部、四肢肌肉萎縮，雙上肢持重物困難，伴雙手握拳后不易松開，遇冷加重，雙下肢可獨立行走，雙足拖地，易跌倒，肌肉萎縮以顳肌、咬肌較為明顯，進行性加重，漸出現聲音嘶啞、飲水易嗆咳。日間嗜睡，大小便正常。適齡結婚，1女體健。否認類似疾病家族史。體格檢查：發育正常，體型消瘦，脫發。高級智能正常，面部咀嚼肌、咬肌肌肉萎縮顯著，呈斧狀臉。高腭弓，軟腭上抬無力，咽反射存在，飲水嗆咳，吞咽困難，構音障礙，聲音嘶啞。肩部、四肢肌肉萎縮。四肢肌張力正常，肌力：左上肢Ⅳ級，余肢體Ⅴ-級，以遠端肌力較差，跨閾步態，走“一”字不穩。病理征：雙側Chaddock征(+-)，雙側Babinski征(+-)，雙側掌頜反射陽性，余未見陽性體征。

輔助檢查：四肢肌電圖及MEP、SSEP，四肢被檢肌呈輕度肌源性改變，放松狀態可見肌強直電位。MEP及SSEP未見異常。皮質醇、促腎上腺皮質激素節律：ACTH(凌晨12點)：5.6 pg/mL，ACTH(上午8點)：35.6 pg/mL(7.2～63.3)，ACTH(下午4點)：18.2 pg/mL(4～32)，皮質醇(凌晨12點)：175 ng/mL，皮質醇(上午8點)：996 ng/mL(171～536)，皮質醇(下午4點)：511 ng/mL。24 h(64～327)，尿游離皮質醇：132 nmol/mL，甲狀腺功能：FT3：4.54 pmol/L，FT4：9.22 pmol/L，TSH：10.26 uIU/mL(0.34～5.6)，OGTT試驗：胰島素測定(空腹)：4.8 uU/mL(2.4～7.1)；胰島素測定(30 min)：50.9 uU/mL；胰島素測定(60 min)：4.8 uU/mL；胰島素測定(120 min)：17.5 uU/mL；性激素：促卵泡生成素：19.7 mIU/mL(1.5～12.4)；促黃體生成素：10.32 mIU/mL(0～8.6)；泌乳素：20.12 ng/mL(4.04～15.2)；心電圖正常。行垂體MRI未見異常。

基因檢測結果：基因檢測結果顯示患者DMPK基因的3’非翻譯區的CTG重復數超過50。未能確定具體的CTG重復數。診斷為強直性肌營養不良Ⅰ型。

2 討論

強直性肌營養不良分為兩型，DMl和DM2兩型，DMl基因位點位于不穩定的CTG三核苷酸3’UTR的DMPK.基因定位于19q13.3，DM2基因位點位于不穩定的CCTG四核苷酸重復擴張的鋅指9基因的內含子內，基因定位于3q2。強直性肌營養不良Ⅰ型根據發病年齡可以分為5型(詳見表1)。強直性肌營養不良Ⅰ型發病年齡及嚴重程度與CTG重復序列的長度中度相關，尤其是重復次數小于400時[1]。當重復序列次數大于400時，由于體細胞嵌合體出現，行基因測序的部分細胞不能反映多器官內重復序列的長度[2]。強直性肌營養不良Ⅰ型發病率高于強直性肌營養不良Ⅱ型，且是成人最為常見的肌營養不良疾病，本文主要討論成人發病的強直性肌營養不良Ⅰ型相關文獻。

成人發病的強直性肌營養不良Ⅰ型幾乎累及了人體所有系統，但不同系統嚴重程度不同。骨骼肌是強直性肌營養不良主要累及的系統，表現為肌強直、肌無力和肌萎縮。肌強直于肌萎縮之前數年或同時發生，累及手部動作、進食、行走。肌萎縮最常累及的是顳肌、咀嚼肌、而后為肢體遠端肌肉、胸鎖乳突肌、肢體近端肌肉[3]。顳肌及咬肌萎縮往往合并雙眼瞼下垂、脫發等構成強直性肌營養不良的獨特面容。強直性肌營養不良Ⅰ型累及心血管系統最為常見的表現為傳導阻滯和心率不齊。10 a隨訪研究發現，30%患者由于心臟并發癥死亡[4]。 患者也可以表現為猝死、進行性左心室功能不全、缺血性心臟病等。呼吸系統受累主要是由于膈肌無力引起的咳痰無力及肺活量減低[5]，強直性肌營養不良Ⅰ型患者的的早期死亡40%是由吸入性肺炎進而引起的呼吸衰竭造成[4]。全身麻醉是造成呼吸衰竭的最常見誘因[6]。強直性肌營養不良Ⅰ型累及神經系統，在磁共振上可見腦白質病變及特定區域的腦皮質缺失，臨床表現多樣[7-8]。一定的認知和智能受損很常見，但較先天性及兒童期發病的強直性肌營養不良要輕微的多，且很少發展為癡呆。不同程度的日間嗜睡癥狀在強直性肌營養不良Ⅰ型患者中發生率39%以上[9]。且患者在額葉、頂葉、顳葉神經心理功能及面部表情識別功能受損上，與精神分裂相似[8，10-11]。累及胃腸道，常見癥狀為腹痛、吞咽困難、嘔吐、腹瀉、飲食嗆咳和大便失禁，最常見的胃腸道癥狀與腸易激綜合征相似[12-13]。內分泌系統受累發生率最高的為性功能異常，男性由于輸精管的萎縮導致睪丸萎縮導致不育，且不育可為強直性肌營養不良的唯一癥狀[14]，女性表現為習慣性流產和月經紊亂，且懷孕并發癥如自發流產、產程延長、留置胎盤、產后出血發生率增加。累及眼部出現白內障及視網膜色素變性，最常見的為白內障，特征表現為后極部彩紅樣點片狀渾濁。有報道表明，白內障極早出現的病例高達90%，但引起視力明顯減退者占少數。且白內障的嚴重程度與CTG擴增數目的多少并無相關性且其進展與肌無力、肌萎縮的進展并無明顯聯系[15]。特征性白內障可作為強直性肌營養不良一個主要的甚至唯一的臨床特征為早期診斷提供重要臨床依據。現漸發現部分視網膜色素改變如蜘蛛樣色素萎縮并未引起視力減退，這些癥狀可能一直被忽視。

表1 強直性肌營養不良Ⅰ型CTG重復序列長度和臨床表型總結

注：上表反映了強直性肌營養不良Ⅰ型表型、臨床癥狀、CTG重復次數、發病年齡、死亡年齡的關系；/未見相關統計

強直性肌營養不良現確診方法為基因檢測。本病例據基因檢測結果可診斷為強直性肌營養不良Ⅰ型，但未能進一步明確重復序列次數。患者主要累及了骨骼肌及內分泌系統。肌強直表現為握拳后伸展困難，肌萎縮已累及顳肌、咀嚼肌、四肢肌肉、咽喉肌，較為嚴重，并表現出典型的斧狀面。內分泌系統主要表現為高胰島素血癥、異常皮質醇節律。患者行OGTT試驗顯示糖耐量受損、高胰島素血癥，這是由于突變DMPK的mRNA的直接毒性作用導致胰島素受體異常剪接，形成了對胰島素較不敏感的同等型[16]。據統計35%強直性肌營養不良患者糖耐量異常，但強直性肌營養不良患者糖尿病發生率是否增高還未有定論。異常皮質醇節律可能由于腎上腺皮質對于ACTH的敏感性和(或)糖皮質激素代謝的異常。該患者還出現促卵泡生成素、促黃體生成素、泌乳素異常，考慮皆是強直性肌營養不良表現。

隨著對強直性肌營養不良分子機制的研究，現已提出更為有效、特異的新治療方法。靶向分子治療尤其是反義寡核苷酸(ASO)治療于體外、動物模型中都已經取得了成功。有研究給予強直性肌營養不良Ⅰ型轉基因小鼠全身給予ASO，快速的敲除了骨骼肌中CUG(exp)RNA，糾正該病的生理學、組織病理學、轉錄組學特點，且用藥結束后藥效持續了1 a時間[1]。但在人體試驗中如何在無毒的劑量下，準確的選定受累組織仍然是一個難題。強直性肌營養不良Ⅰ型的早期死亡70%是由心肺并發癥引起，積極的監控及及時治療可有效的減低病死率及患病率(見表2)。

表2 監測強直性肌營養不良的多系統受累情況的推薦方案

注：PPM：永久性起搏器；ICD：埋藏式復律除顫儀；OT：職業療法

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