奧卡西平用于成人癲癇發(fā)作治療中血藥濃度 療效及安全性分析

朱培霞 易成文 周 翠 范軍朝

1)信陽市中醫(yī)院藥劑科，河南 信陽 464003 2)信陽市中心醫(yī)院，河南 信陽 464003 3)河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，河南 開封 475000

近年來流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)，我國癲癇年發(fā)病率為28.8/10萬，其中約400萬患者尚未得到正規(guī)治療[1]。本研究分析奧卡西平治療成人癲癇時(shí)MHD血藥濃度、用藥劑量、療效及不良反應(yīng)間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料選取信陽市中醫(yī)院2014-02—2016-12符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且使用OXC治療的成人癲癇患者92例。男43例，女49例；年齡18～76(37.21±16.41)歲；體質(zhì)量(65.95±12.35)kg，身高(171.0±8.21)cm；癲癇發(fā)作率(9.11±9.25)次/3個(gè)月；全面性發(fā)作51例，部分性發(fā)作41例。腦電圖正常13例，無癇樣放電但有電腦度輕度至中度異常9例，有多棘慢波、尖慢、尖波70例；經(jīng)頭顱MR或CT檢查，顳葉動(dòng)靜脈畸形1例，左頂蛛網(wǎng)膜囊腫1例，額葉軟化灶1例，顳葉內(nèi)側(cè)神經(jīng)纖維瘤1例，島葉軟化灶1例，腦梗死1例，左側(cè)海馬變性2例。

1.2納入及診斷標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：1 a至少發(fā)作1次；年齡>18歲；均接受頭顱MR或CT檢查以及1次以上腦電圖檢查；完成隨訪；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[3-4]：合并肝、腎、心等器官疾病；頭顱腫瘤；假性發(fā)作；正在服用避孕藥、單胺氧化酶抑制劑等對OXC有影響的藥物；哺乳期及妊娠期婦女。癲癇發(fā)作分類參考1981年國際抗癲癇聯(lián)盟制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]，部分性發(fā)作包括復(fù)雜部分性發(fā)作(CPS)、簡單部分性發(fā)作(PS)和簡單部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作。全面性發(fā)作包括失張力發(fā)作、失神發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作(MS)、痙攣性發(fā)作、強(qiáng)制性發(fā)作和強(qiáng)直陣攣發(fā)作(GTCS)。

1.3方法

1.3.1 給藥方法：均給予OXC治療，2次/d，初始劑量150 mg/次，治療14 d后增加到300 mg/次，2次/d，之后根據(jù)療效調(diào)節(jié)劑量，不超過120 mg/d，當(dāng)血藥濃度達(dá)標(biāo)但治療無效時(shí)應(yīng)添加其他抗癲癇藥物。

1.3.2 血藥濃度檢測：將50 mL體積分?jǐn)?shù)10%的甲酸水溶液與0.5 mL精密吸取肝素抗凝含藥血漿混合，加入50 mL 6-甲氧基水楊酸中混勻，將3 mL乙酸乙酯加入后提取，渦旋3 min后以4 ℃、4 000 r/min離心10 min。取上清液滴入試管，經(jīng)真空濃縮儀揮干，取200 mL乙腈與水按比例30：70的流動(dòng)相復(fù)溶，渦旋3 min后離心10 min，條件同上，取上清液滴入樣瓶，取20 mL上清液檢測并分析血藥濃度。

1.3.3 不良反應(yīng)：對癥狀輕微者(輕度)無需處理，可帶自行緩解；對不良反應(yīng)明顯者應(yīng)減緩OXC劑量上調(diào)速度，行對癥治療；對癥狀突出且患者不耐受者應(yīng)減少用藥或暫時(shí)停藥，給予對癥處理。

1.3.4 分組研究方法：根據(jù)療效分為控制組、顯效組、有效組、無效組，統(tǒng)計(jì)發(fā)生率，計(jì)算各組MHD平均血藥濃度。MHD治療癲癇發(fā)作的有效血藥濃度參考2005年《中國藥典·臨床用藥須知》[6]推薦的10～35 μm/mL，目前院內(nèi)參考值為12～35 μg/mL，將12 μg/mL作為有效血藥濃度，分為有效血藥濃度組和非有效血藥濃度，對比2組治療效果。給藥劑量與MHD血藥濃度的相關(guān)性，MHD血藥濃度值=0.275×給藥劑量+6.86。

1.4觀察指標(biāo)記錄不良反應(yīng)及各不良反應(yīng)下用藥劑量、MHD血藥濃度變化。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)組織的首屆全國癲癇病學(xué)術(shù)會(huì)議中推出的癲癇4級療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估[7]：(1)控制：控制率100%，無臨床發(fā)作；(2)顯效：控制率75%～99%，臨床發(fā)作明顯減少；(3)有效：控制率50%～74%，臨床發(fā)作減少；(4)無效：控制率≤49%，臨床發(fā)作減少。有效率=(顯效+有效+控制)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1不同療效下MHD血藥濃度對比MHD血藥濃度以控制組(12.02±3.93)最高，其次為顯效組(11.02±3.24)、有效組(8.23±2.47)和無效組(6.72±1.92)。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=12.96，P<0.05)。

2.2非有效血藥濃度窗口與有效血藥濃度窗口組療效對比有效窗口組總有效率較非有效窗口組高(P<0.05)。見表1。

2.3藥物濃度與劑量回歸模型關(guān)系分析OXC劑量300～1200 mg/d，穩(wěn)態(tài)條件下藥物濃度與劑量呈正相關(guān)(r=0.814 0，P=0.032)。

2.4不良反應(yīng)與用藥劑量、MHD血藥濃度的關(guān)系不同不良反應(yīng)平均血藥濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；所有不良反應(yīng)均出現(xiàn)在用藥初期以及增加劑量過程中，待劑量穩(wěn)定后不良反應(yīng)逐漸消失。15例發(fā)生不良反應(yīng)患者中9例(60.00%)血藥濃度≥15 μg/mL，6例(40.00%)血藥濃度<15 μg/mL(χ2=7.96，P=0.004 8)。見表2。

表1 不同MHD血藥濃度組治療總有效率對比 [n(%)]

表2 不良反應(yīng)與用藥劑量、MHD血藥濃度分析

3 討論

3.1癲癇患者數(shù)據(jù)庫建立及血藥濃度監(jiān)測的意義目前我國各大醫(yī)院門診病理、出院總結(jié)等重要資料是患者保管，患者保管不當(dāng)導(dǎo)致的診療信息遺漏給院內(nèi)對癲癇患者的管理以及癲癇研究帶來困難[8]。建立癲癇數(shù)據(jù)庫能準(zhǔn)確快速獲取并儲(chǔ)存癲癇患者診療經(jīng)過的信息，使患者管理更加規(guī)范化，避免研究中大量病例脫落[9]。監(jiān)測血漿中藥物代謝產(chǎn)物既能及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異引起藥效學(xué)，又能間接反應(yīng)患者耐藥性和依從性，對藥物治療疾病療效和不良反應(yīng)研究意有深遠(yuǎn)意義[10]。

3.2 MHD血藥濃度與療效本研究提示，在35 μg/mL MHD血藥濃度以下，MHD血藥濃度越高可能療效越好。進(jìn)一步對比分析發(fā)現(xiàn)，奧卡西平具有顯著抗癲癇作用，效果達(dá)到有效治療窗口時(shí)具有較理想的療效。OXC抗癲癇的途徑是OXC在肝臟內(nèi)還原為有藥理活性的MHD，經(jīng)血腦屏障后發(fā)揮電壓依賴性鈉通道阻斷作用，穩(wěn)定興奮的神經(jīng)細(xì)胞膜，對神經(jīng)元的持續(xù)高頻放電有效抑制，并使突觸傳遞的興奮減少[11]。然而目前一部分研究與本研究結(jié)論不同，李霞等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在難治性癲癇中單獨(dú)使用或聯(lián)合使用OXC后，不同療效組血藥濃度無顯著差異。考慮可能是該研究納入的對象為難治性癲癇，而本研究以成年人為研究對象，并無難治行癲癇患者。此外，一些兒童癲癇研究發(fā)現(xiàn)，有效治療窗與非有效治療窗組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。與本研究結(jié)果的差異可能是因兒童有效治療窗不同，即使較低的血藥濃度也能發(fā)揮良好效果。本研究采用的治療有效窗是根據(jù)我國成人癲癇普遍推薦劑量范圍設(shè)定，建立治療成人癲癇時(shí)維持有效窗藥濃度水平以提高療效。

3.3 MHD血藥濃度與療效本研究發(fā)現(xiàn)，OXC劑量300～1200 mg/d時(shí)，穩(wěn)態(tài)條件下藥物濃度與劑量呈正相關(guān)。即在該用藥劑量范圍內(nèi)，劑量增加會(huì)是血藥濃度提高。但該規(guī)律在兒童、老年患者、孕婦患者、肝腎損害等患者中是否適應(yīng)還需進(jìn)一步研究，考慮該類患者個(gè)體差異大，應(yīng)加強(qiáng)血藥濃度檢測，并依次為依據(jù)優(yōu)化患者個(gè)體治療方案，使患者在長期治療中受益[14]。此外，聯(lián)合用藥可能因?yàn)樗幬餄舛鹊乃幋鷦?dòng)力學(xué)變化，對OXC血藥濃度影響小。

3.4血藥濃度與不良反應(yīng)分析本研究提示，超過有效窗口后增加劑量可增加不良反應(yīng)。王鋒等[15]研究報(bào)道，不良反應(yīng)多在增加劑量時(shí)出現(xiàn)，并不嚴(yán)重，經(jīng)對癥處理或暫停增加劑量可自行消失，血藥濃度穩(wěn)定后不再出現(xiàn)不良反應(yīng)。提示在增加劑量中加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測很有必要。

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