腦電圖在成人抗NMDA受體腦炎病情評估中的應用

張　蕊　孫美珍

1)山西醫(yī)科大學，山西 太原 030001　2)山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院，山西 太原 030001

抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體腦炎是近年來發(fā)現(xiàn)的一種自身免疫性腦炎，其最初的癥狀多為精神癥狀，隨后可出現(xiàn)記憶障礙、癲癇發(fā)作、口面部運動障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、中樞性低通氣綜合征等。如果能做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，則可有效改善患者預后，提高患者的生活質(zhì)量。因該病預后良好，但有潛在的致殘和致死風險，故早期的病情評估及預后判斷對該病的診治有重要的意義。

大多數(shù)患者的腦電圖(Electroencephalogram，EEG)表現(xiàn)異常，通常表現(xiàn)為背景腦波頻率的彌漫性變化。腦電圖操作簡單、經(jīng)濟、無創(chuàng)，可以較直接、客觀地反映大腦的功能狀態(tài)。我們將對不同病程時期的成年抗NMDA受體腦炎患者進行腦電圖監(jiān)測，并對病程急性期和恢復期進行病情評估，將腦電圖的監(jiān)測情況與患者病情進行相關(guān)分析，探討腦電圖異常情況與病情的關(guān)系，尋找一種評估病情。

1　資料與方法

1．1納入與排除標準

1．1．1納入標準：符合以下標準的患者納入研究范圍并行抗NMDA受體抗體檢測：(1)以下6個主要癥候群中短期內(nèi)(少于3個月)至少出現(xiàn)4個：①異常(精神)行為或認知功能障礙；②言語功能障礙(強制言語，言語減少、緘默癥)；③癲癇發(fā)作；④運動障礙、姿勢異常；⑤意識水平下降；⑥植物神經(jīng)功能紊亂或中樞性低通氣。(2)至少有下列實驗室研究結(jié)果之一：異常腦電圖(局灶性或彌漫性慢波、癇性放電、極度δ刷)；腦脊液細胞增多或出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶。(3)合理排除其他導致精神異常、癲癇的疾病。發(fā)現(xiàn)畸胎瘤的患者僅需滿足以上六項癥狀中的三項即可診斷[1]。

腦脊液和(或)血清抗NMDA 受體IgG抗體(Glu N1亞基)陽性者即可確診為抗NMDA受體腦炎并進行病情評估、腦電圖結(jié)果分級等。

1．1．2排除標準：①腦脊液及血清抗NMDA受體抗體檢測陰性；②由其他原因引起精神行為異常、癲癇發(fā)作；③排除病毒性腦炎、單純皰疹病毒性腦炎等其他類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病[1]。

1．2一般資料收集2012-06—2017-10在山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院住院治療的20例抗NMDA受體腦炎成人患者，男14例，女6例；發(fā)病年齡18～52(28.5±10.9)歲，中位數(shù)24；病程20～70(40.6±13.4)d，中位數(shù)35.5。

1．3臨床資料20例(100%)患者均有前驅(qū)癥狀出現(xiàn)，6例(30%)主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛等類似于感冒的癥狀；7例(35%)主要表現(xiàn)為煩躁、胡言亂語、易怒、妄想、幻覺等精神癥狀；3例(15%)表現(xiàn)為癲癇發(fā)作；2例(10%)表現(xiàn)為嗜睡；1例(5%)表現(xiàn)為睡眠障礙；1例(5%)表現(xiàn)為全腦憋脹感。

在疾病發(fā)展中有18例出現(xiàn)精神癥狀，包括妄想7例，易激惹2例，幻覺3例，煩躁4例，攻擊行為2例。9例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中5例表現(xiàn)為強直—陣攣發(fā)作，3例為癲癇持續(xù)狀態(tài)，1例表現(xiàn)為復雜部分性發(fā)作。6例出現(xiàn)不隨意運動，其中口面舌運動異常3例，手足徐動2例，舞蹈樣運動2例，失張力及節(jié)律性收縮1例。

1．4病情評估方法病情評估采取FIM量表來量化評估，分別于入院時和出院時評估患者運動認知情況。FIM的最高分為126分(運動功能評分91分，認知功能評分35分)，最低分18分。126分為完全獨立；108～125分為基本獨立；90～107分為有條件的獨立或極輕度依賴；72～89分為輕度依賴；54～71分為中度依賴；36～53分為重度依賴；19～35分為極重度依賴；18分為完全依賴。由于我們的研究例數(shù)較少，將上述重度依賴和極重度依賴、中度依賴和輕度依賴、基本獨立和極輕度依賴分別合并，便于我們進行統(tǒng)計分析。將所收集患者分為5組：(1)126分為完全獨立組；(2)90～125分為極輕度依賴組；(3)54～89分為輕度和中度組；(4)19～53分為重度和極重度依賴組；(5)18分為完全依賴組。

1．5腦電圖

1．5．1腦電圖檢測：對所有入組患者于病情急性期及恢復期進行腦電圖檢測，均使用美國尼高力(Nicolet)公司生產(chǎn)的腦電圖監(jiān)護儀進行檢測。根據(jù)目前國際通用的10-20標準安放電極，以雙側(cè)耳垂做參考電極，分別行參考電極和雙極導聯(lián)測定，腦電記錄時間為30～40 min，期間保證患者安靜、生命體征平穩(wěn)，減少外界干擾。

1．5．2腦電圖分級：腦電圖根據(jù)基于反應性的腦電分級標準(EEG classification based on EEG reactivity，ECBER)將其分為5級，其標準如下：1級(正常EEG圖形)：規(guī)律的α節(jié)律伴少量θ波，有反應性；2級(邊緣性EEG圖形)：支配性的θ節(jié)律伴少量α波，有或無反應性；3級(輕度異常EEG圖形)：彌漫性規(guī)則或不規(guī)則的δ節(jié)律伴有睡眠紡錘波，以θ-δ為背景，前頭部節(jié)律性高波幅δ節(jié)律，有反應性；4級(中度異常EEG圖形)：慢δ活動，無反應性，伴爆發(fā)—抑制時間<1 s，α或θ昏迷，無反應性；5級(重度異常EEG圖形)：彌漫性的低波幅的δ活動，無反應性，等位電活動。

1．5．3極度δ刷狀波的判定：又稱為δ-β復合波，為0.3～1.0 Hz的δ波復合10～20Hz的β活動。于病情急性期進行腦電圖監(jiān)測時記錄是否出現(xiàn)極度δ刷，并記錄。見圖1。

2　結(jié)果

2．1影像學檢查全部患者均行頭顱MRI檢查，12例(60%)患者頭顱MRI檢查無明顯異常，8例(40%)患者頭顱核磁顯示異常，其中表現(xiàn)為松果體囊腫1例，表現(xiàn)為腦膜腦炎1例，表現(xiàn)為延髓偏右側(cè)異常信號1例，表現(xiàn)為顳、頂、枕葉局部腫脹2例，表現(xiàn)為右側(cè)海馬腫脹1例，表現(xiàn)為中腦導水管前方可疑異常信號影1例，表現(xiàn)為雙側(cè)額、頂腦溝內(nèi)異常信號1例。見圖2、圖3。全部患者均行腹部超聲、胸片、婦科超聲排查其他系統(tǒng)疾病。1例女性患者婦科超聲提示可能畸胎瘤，其他患者檢查均正常。

圖1　背景腦波可見彌漫性出現(xiàn)的極度δ刷狀波

圖2　患者男，31歲，主要臨床癥狀為抽搐、胡言亂語、妄想等。延髓偏右側(cè)可見斑片狀等T1長T2信號影，F(xiàn)LAIR為高信號

圖3　患者女，21歲，主要臨床癥狀為抽搐、精神異常等。左側(cè)顳頂葉腦回腫脹，其內(nèi)可見片狀長T1、長T2信號影，F(xiàn)LAIR示稍高信號

2．2實驗室檢查35%(7/20)患者腦脊液常規(guī)化驗、生化指標正常；40%(8/20)患者出現(xiàn)腦脊液細胞增多，以白細胞數(shù)目增多多見；55%(11/20)患者出現(xiàn)腦脊液生化指標異常，11例中氯化物升高3例，蛋白升高5例，葡萄糖升高1例，蛋白及葡萄糖均升高1例。腦脊液抗NMDA受體抗體陽性20例(100%)，血清抗NMDA受體抗體陽性6例(30%)。

2．3病情分級病情急性期，完全獨立組0例，極輕度病情組1例(5%)，輕度和中度病情組5例(25%)，重度和極重度病情組6例(30%)，完全依賴病情組8例(40%)。在病情恢復期，完全獨立組4例(20%)，極輕度病情組6例(30%)，輕度及中度病情組(30%)，重度和極重度病情組3例(15%)，完全依賴組1例(5%)。

2．4腦電圖結(jié)果在病情急性期，極輕度依賴組：邊緣性EEG圖形1例；輕度和中度病情組：邊緣性EEG圖形1例，中度異常EEG圖形3例，重度異常EEG圖形1例；重度和極重度病情組：邊緣性EEG圖形1例，輕度異常EEG圖形1例，中度異常EEG圖形1例，重度異常EEG圖形3例；完全依賴組：輕度異常EEG圖形1例，中度異常EEG圖形1例，重度異常圖形6例。

圖4　患者女，21歲，主要臨床癥狀為抽搐、精神異常等。急性期腦電圖背景腦波：α節(jié)律缺失，低幅的α波和θ波共同構(gòu)成背景，左右兩側(cè)明顯不對稱，左側(cè)半球可見1.0-3.0Hz的δ波持續(xù)出現(xiàn)，并有快波重疊；異常腦波：在異常背景下可見大量棘波、尖波出現(xiàn)，左著

在病情恢復期，完全獨立組的4例患者腦電圖全部正常；極輕度依賴組：正常EEG圖形3例，邊緣性EEG圖形3例；輕度和中度病情組：正常EEG圖形1例，邊緣性EEG圖形1例，輕度異常EEG圖形4例；重度和極重度病情組：正常EEG圖形1例，中度異常EEG圖形2例；完全依賴組的1例患者表現(xiàn)為正常EEG圖形。

圖5　患者女，21歲，主要臨床癥狀為抽搐、精神異常等。恢復期腦電圖背景腦波：可見低幅α節(jié)律出現(xiàn)，枕區(qū)明顯，并尖樣變，左右大致對稱，低幅快活動在顳區(qū)明顯

同時，我們在病程急性期腦電圖監(jiān)測過程中記錄患者是否出現(xiàn)極度δ刷狀波(extreme delta brush，EDB)，病程急性期共12例(60%)患者腦電圖監(jiān)測出現(xiàn)極度δ刷狀波，其中女4例，占全部女性患者的67%，男8例，占全部男性患者的57%。輕度和中度病情組：未出現(xiàn)極度δ刷狀波4例，出現(xiàn)極度δ刷狀波1例；重度和極重度病情組：未出現(xiàn)極度δ刷狀波2例，出現(xiàn)極度δ刷狀波4例；完全依賴組：未出現(xiàn)極度δ刷狀波1例，7例患者出現(xiàn)極度δ刷狀波。

而在恢復期，急性期未出現(xiàn)極度δ刷狀波的8例患者中，完全獨立組3例，極輕度依賴組2例，輕度和中度病情組1例，重度和極重度病情組1例，完全依賴組1例；急性期出現(xiàn)極度δ刷狀波的12例患者中，完全獨立組1例，極輕度依賴組4例，輕度和中度病情組5例，重度和極重度病情組2例。

2．5腦電圖分級和病情分級的相關(guān)性分析經(jīng)Spearman相關(guān)分析可知，病程急性期EEG分級與病情分級呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)r=0.486，P<0.05)，提示病程早期EEG異常程度越高，患者認知情況、運動功能越差，代表病情越嚴重。在病程恢復期，患者EEG異常程度與恢復期病情分級呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)r=0.503，P<0.05)，提示恢復期EEG異常程度越高，患者認知情況、運動功能越差，代表預后越差。病程早期，出現(xiàn)極度δ刷狀波(extreme delta brush，EDB)的患者有著更低的FIM評分，病情更嚴重(相關(guān)系數(shù)r=0.589，P<0.01)，提示病程早期進行EEG檢測時，出現(xiàn)EDB的患者認知情況、運動功能越差，代表病情越嚴重。在病程恢復期，急性期腦電圖監(jiān)測出現(xiàn)過EDB的患者恢復期不一定有著較低的FIM評分(相關(guān)系數(shù)r=0.183，P>0.05)，提示病程急性期EEG出現(xiàn)EDB的患者病情與恢復期病情無相關(guān)性。見表1。

表1　腦電圖和病情相關(guān)性分析

注：*在置信度(雙側(cè))為0.05時，相關(guān)性為顯著；**在置信度(雙側(cè))為0.01時，相關(guān)性為顯著

3　討論

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎(anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis，NMDARE)是近幾年提出的一種神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病。2007年DALMAU等[7]在一類腦炎患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了抗海馬和前額葉神經(jīng)細胞膜的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體，并首次提出了抗NMDA受體腦炎的診斷。

該病主要臨床表現(xiàn)包括精神行為異常、癲癇發(fā)作、運動障礙、意識障礙、植物神經(jīng)功能紊亂、中樞性低通氣等，其潛在致死率較高，若未接受及時的免疫治療，則可能遺留嚴重的后遺癥甚至導致死亡。本研究中患者主要臨床表現(xiàn)包括精神行為異常、癇性發(fā)作、運動功能障礙等，與文獻報道相符[14-15]，經(jīng)過及時的丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素沖擊治療后大部分有好轉(zhuǎn)，部分患者可基本恢復正常，提示懷疑本病時需早期進行抗體檢測并給予相關(guān)治療。

抗NMDA受體腦炎主要的輔助檢查包括血清學和腦脊液學檢查、頭顱影像學檢查、神經(jīng)電生理檢查及其他系統(tǒng)檢查。通常腦脊液中抗NMDA受體抗體陽性率為100%，而血清中抗體陽性率僅為85%[8]。而本次入組的20例患者腦脊液抗NMDA受體抗體陽性率為100%，血清抗體陽性率僅40%，此次血清陽性率較低可能與患者例數(shù)較少有關(guān)，關(guān)于血清抗體滴度與臨床癥狀的關(guān)系需在今后的工作中進一步探討。

據(jù)報道[9]，頭顱核磁影像學檢查中，約33%～50%患者頭顱核磁T2壓水序列(FLAIR)或T2序列出現(xiàn)信號增強，可以出現(xiàn)在海馬、小腦、大腦皮層、額葉和島葉區(qū)域、基底節(jié)區(qū)、腦干甚至脊髓等部位。在本次研究中，8例(40%)患者頭顱核磁顯示異常，病灶可分布于延髓、顳葉、頂葉、枕葉、海馬、雙側(cè)額和頂腦溝內(nèi)等，并未局限于大腦邊緣系統(tǒng)，提示頭顱核磁異常改變與臨床癥狀無明顯相關(guān)性。據(jù)國外學者研究[19]，抗NMDA受體腦炎被認為與畸胎瘤相關(guān)，58%的女性患者伴發(fā)畸胎瘤。本研究中6例女性患者中僅1例婦科超聲提示畸胎瘤可能。ABDUL-RAHMAN等[18]研究提出，有的患者卵巢影像學檢查正常，但卵巢病理檢查發(fā)現(xiàn)有畸胎瘤組織的存在。提示我們對畸胎瘤的排查不應僅局限于影像學檢查，有條件可對卵巢組織進行病理檢查，有助于全面排查畸胎瘤。

功能獨立性評定(functional independence measure，F(xiàn)IM)量表是最初是1987年由美國紐約州功能評估中心的研究人員提出的，主要用于患者綜合功能的評估，具有良好的信度和效度[6]。我國學者研究表明，F(xiàn)IM具有良好的平均效度，不僅能反映運動功能的殘疾程度，也能反映認知功能障礙的水平，可以用于住院患者評估自我照顧和生存能力的評估[10]。

腦電圖可以用于排除、預測或診斷自身免疫性或感染性腦炎病程中亞臨床的癇性發(fā)作[1]。本次研究中，我們對患者的腦電檢測結(jié)果根據(jù)基于反應性的腦電分級標準(EEG classification based on EEG reactivity，ECBER)進行分級，并將腦電圖分級與相應時期的FIM進行Spearman相關(guān)性研究。基于反應性的腦電分級標準(ECBER)[11]最初由我國南方醫(yī)院提出，是以患者有無腦電反應性為基礎，通過各種類型腦電波出現(xiàn)的頻率及腦電活動的電壓分級，可將腦電圖分為5級，曾有學者[11-13]研究表明，ECBER對腦血管病意識障礙患者和一氧化碳中毒性腦病患者的病情評估及預后判斷均有較可靠的價值，本研究將其應用于抗NMDA受體腦炎的腦電評估中，可以發(fā)揮其對于腦電圖分級的優(yōu)勢，將腦電檢測過程中常見的慢波進一步細分，同時將意識障礙病人可能出現(xiàn)的腦電模式納入標準，分層更加清晰、范圍更廣。

極度δ刷狀波(extreme delta brush，EDB)為早產(chǎn)兒不成熟腦電波，表現(xiàn)為0.3～1.0 Hz的δ波復合10～20 Hz的β活動，時限短[2]。EDB可能是成人抗NMDA受體腦炎腦電圖特征性表現(xiàn)之一，且與患者病程長短相關(guān)[3]。有文獻報道[3]，在成人抗NMDA受體腦炎患者中，腦電圖檢測中出現(xiàn)極度δ刷狀波的患者往往住院時間更長，預后更差。YILDIRIM等[5]對12名兒童抗NMDA受體腦炎患者的腦電圖結(jié)果進行分析后發(fā)現(xiàn)，極度δ刷狀波是腦電圖監(jiān)測中常見的波形，癇性放電在大部分患者早期腦電圖監(jiān)測中并不多見，彌漫性慢活動可能提示著神經(jīng)功能的損傷。近來有學者研究發(fā)現(xiàn)[16]，EDB可能與額葉癇性發(fā)作時伴發(fā)的額肌收縮有關(guān)，可能是一種肌電表現(xiàn)，而并非是腦電特征性表現(xiàn)。

抗NMDA受體腦炎的診斷如前所述，主要有基于癥狀的診斷及基于抗體檢測的診斷。文獻報道[17]，GRAUS等[1]提出的診斷標準對于該病的診斷具有良好的特異性和敏感性，可應用于臨床工作中。根據(jù)最新的指南[1]，自身免疫性腦炎的病程為3個月。據(jù)此，我們將入院時的情況作為患者急性期情況，出院時患者處于病程的第20～70天，可作為恢復期進行研究。在我們的此次研究中，20例患者于病情急性期腦電圖監(jiān)測均表現(xiàn)為異常圖形，并且與其功能獨立性評定(FIM)量表反映的病情嚴重程度成正相關(guān)。在病情恢復期，4例患者腦電圖轉(zhuǎn)為正常，余下的16例均有不同程度的改善，其腦電圖異常程度與恢復期病情嚴重程度呈正相關(guān)。病情急性期腦電圖監(jiān)測過程中，出現(xiàn)極度δ刷狀波的患者較未出現(xiàn)該波形的患者病情更重，但極度δ刷狀波并非是抗NMDA受體腦炎的特征性波形，而且曾出現(xiàn)極度δ刷狀波的患者并非比沒有出現(xiàn)該波形的患者預后更差，與文獻報道有差距。提示抗NMDA受體腦炎是一類可治療的疾病，其臨床癥狀重，但經(jīng)過及時、恰當?shù)闹委熆梢杂休^好的預后，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療對于提升患者生存質(zhì)量有著重要意義。

綜合本研究及相關(guān)報道，說明腦電圖可以作為抗NMDA受體腦炎患者早期病情評估及預后判斷中可操作性強、經(jīng)濟有效、無創(chuàng)、可重復性強的檢查手段。盡管如此，本研究仍有一些不足：(1)研究限于患者住院期間的病情評估及腦電檢測，對出院以后患者的情況未進一步統(tǒng)計；(2)樣本量較少，可能存在一定的系統(tǒng)誤差。因此，以后相關(guān)的研究需延長對患者的隨訪時間，加大樣本量，可對患者的腦電圖監(jiān)測結(jié)果進行多種標準分級，以全面評估腦電圖對抗NMDA受體腦炎患者的病情評估及預后判斷的應用意義。

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