拉莫三嗪聯合丙戊酸治療癲癇的療效及其對認知功能和血脂的影響

梅道啟　王　媛　陳國洪

鄭州大學附屬兒童醫院　河南省兒童醫院　鄭州兒童醫院東區神經內科，河南 鄭州 450018

癲癇是兒科常見的一種神經性疾病，其具有多發性、難以根治等臨床特征[1]。患兒臨床主要表現為失神、抽搐、意識喪失等癥狀，其發病機制與機體腦神經元過度放電，引起大腦中樞系統出現短暫性功能異常或障礙相關[2]。由于癲癇治療難度較大，目前臨床上大多數患兒主要依靠長期服藥，緩解癥狀、控制發作進行治療[3]。為避免藥物對患兒機體帶來的不良反應，既往臨床主要采取單藥治療的原則[4]。其中，丙戊酸是臨床做常用的抗癲癇藥物，具有廣譜、不良反應小等特點，據報道約70%患兒能夠通過丙戊酸單藥治療控制病情[5]。近年來，隨著人們對癲癇研究的不斷深入，聯合用藥在治療癲癇的價值逐漸被人們所重視，且存在研究顯示科學合理的聯合用藥能夠明顯提高治療療效[6]。拉莫三嗪作為一種新型的抗癲癇藥物，臨床存在研究報道[7]，其與丙戊酸聯合用藥具有協同抗癲癇的作用，但相關研究報道仍較少。因此，為提高臨床抗癲癇治療的療效，本研究探究拉莫三嗪與丙戊酸聯合治療癲癇的療效及其對認知功能和脂代謝的影響。

1　對象與方法

1．1研究對象選擇2015-04—2016-10鄭州兒童醫院收治癲癇患兒為研究對象。納入及排除標準：(1)納入標準：①所有患兒均經CT或MRI檢查排除顱內存在占位性病變，確診為癲癇，診斷標準采用2010年國際癲癇聯盟頒布癲癇修改草案[8]；②均未經正規抗癲癇治療，且癲癇至少發作2次及以上；③均知情同意，并自愿參加本次研究；(2)排除標準：①非癲癇或其他原因導致的癲癇樣癥狀者；②不能夠按時規律接受服藥者；③合并心、腎功能不全及嚴重惡性腫瘤者；經納入及排除標準共收集患兒198例，男112例，女86例；年齡4～8(6.38±1.93)歲；病程3～39(24.32±5.51)個月；聯合國癲癇分型[8]：單純部分發作24例，復雜部分發作73例，部分繼發全身強直發作45例，全身發作56例。采用隨機數字法將其分為觀察組(101例)和對照組(97例)；觀察組男58例，女43例，年齡(6.73±1.37)歲，病程(24.89±7.31)a；疾病分型：單純部分發作12例，復雜部分發作38例，部分繼發全身強直發作23例，全身發作28例。對照組男54例，女43例，年齡(5.98±1.84)歲，病程(24.74±7.93)a；疾病分型：單純部分發作12例，復雜部分發作35例，部分繼發全身強直發作22例，全身發作28例；2組患兒上述基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2研究方法對照組患兒給予丙戊酸口服液(德巴金300 mL：1.2 g；生產企業：賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字：H20041435)治療，開始時給予5～10 mg/(kg·d)，之后根據患兒病情維持在20～40 mg/(kg·d)。觀察組在此基礎上給予拉莫三嗪(廠家：浙江華海藥業股份有限公司；國藥準字：H20050595；劑型：原料藥)治療，初始劑量為0.15 mg/(kg·d)，1周后給予0.3 mg/(kg·d)，之后根據患兒病情控制情況給予相應藥物用量調節，2組治療12周后，觀察并評價2組患兒間治療效果。

1．3觀察指標(1)治療療效評價[6]：病情完全控制，無癲癇癥狀發生為控制；癲癇發作的頻率降低>50%以上，癲癇癥狀明顯好轉為有效；癲癇的發作頻率無明顯下降或下降不超過50%為無效；其中控制和有效為總有效。(2)認知功能評價：采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[9]評價2組患兒治療前后認知功能情況。(3)生化指標：2組患兒在納入研究24 h內及治療12周時，抽取空腹肘靜脈血5 mL，采用全自動生化分析儀測定血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)及總膽固醇(TC)水平。(4)藥物不良反應：觀察2組患兒是否出現惡心、嘔吐、頭暈、皮疹、體質量改變等藥物不良反應。

2　結果

2．12組療效比較觀察組治療療效優于對照組(Z=5.483，P<0.01)，且觀察組總有效率(86.14%)顯著高于對照組(65.98%)。見表1。

表1　2組療效比較　[n(%)]

2．2治療前后2組患兒MoCA水平比較2組患兒治療MoCA評分無差異(P>0.05)，治療后2組MoCA評分均升高(P<0.05)，且觀察組MoCA評分高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　治療前后2組患兒MoCA水平比較分)

2．32組治療前后脂代謝比較治療前2組間LDL-C、HDL-C、TG及TC水平均無差異(P>0.05)；治療后觀察組各項指標均無變化(P>0.05)，對照組間LDL-C、TG及TC升高(P<0.05)，且觀察組LDL-C、TG及TC均低于對照組(P<0.05)，2組間HDL-C均無差異(P>0.05)。見表3。

表3　2組治療前后脂代謝比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2．4不良反應治療過程中，2組患兒均未出現嚴重藥物不良反應。

3　討論

癲癇是常見的一種慢性腦部疾病，多由腦部疾病、基因、遺傳代謝及部分不明原因等因素引起，患兒一般病程較長，根治困難。小兒在幼兒期間，由于機體及大腦正處于快速發育階段，癲癇會對患兒認知功能產生障礙，對其日常生活、生理功能及大腦等功能產生不良影響，引起患兒發生自閉、心理障礙等，對患兒及其家庭均造成嚴重影響[10]。臨床發現，癲癇的發病機制與大腦神經元放電出現異常，導致大腦中樞神經發生短暫性障礙，表現為感覺、行為、運動、意識及自主神經等功能障礙。因此，臨床上開展積極有效控制癲癇患兒疾病發作，對緩解患兒身心壓力，提高生命質量均具有重要意義。目前，臨床上主要通過預防、生酮飲食、病因治療、發作控制及外科治療五方面治療癲癇，其中，長期規律服用抗癲癇藥物是最主要有效的方法。

由于單藥治療癲癇具有不良反應少、經濟，且控制病情效果較好等優點，單藥治療癲癇被廣泛應用于臨床實踐。但其對癲癇治療的遠期效果欠佳，因此，臨床上逐漸開展多種藥物聯合治療癲癇的治療方案[11]。丙戊酸是廣譜抗癲癇類藥物，是臨床控制癲癇最常用的藥物，其主要通過提高機體γ-氨基丁酸濃度，阻滯機體鈉離子及鈣離子內流發揮作用[12]。此外，拉莫三嗪能夠阻斷電壓依賴鈉離子通道，防止大腦異常放電發揮抗癲癇作用。本研究顯示，治療12周后2組患兒認知功能均出現明顯上升；而觀察組認知功能高于對照組，說明丙戊酸改善患兒認知功能具有明顯作用，但丙戊酸聯合拉莫三嗪治療的效果更佳。此外，對控制癲癇治療療效評價顯示，觀察組療效優于對照組，且觀察組總有效率顯著高于對照組，說明丙戊酸聯合拉莫三嗪治療癲癇具有更優的臨床療效，其原因主要與兩種藥物的藥動力學機制具有協同作用相關[13]，一方面，丙戊酸能夠作用于肝藥酶CYP2C19位點，競爭性與葡萄糖醛酸結合，延緩機體內拉莫三嗪的降解，延長藥效；另一方面，兩者聯合用藥，延長藥物代謝半衰期，從而降低藥物用量，降低藥物對機體的影響。因此，兩者聯合用藥能夠協同發揮抗癲癇作用，與既往報道一致[14]。

既往報道[15]，存在癲癇患兒藥物治療過程中會導致機體脂質代謝紊亂，如導致機體過多HDL-C流失，引起機體脂質代謝障礙，且會使機體肝臟TG、TC等脂蛋白合成增加，導致高脂血癥，進一步加重病情。本研究顯示，治療后觀察組各項指標均無變化(P>0.05)，對照組間LDL-C、TG及TC升高(P<0.05)，且觀察組LDL-C、TG及TC均低于對照組(P<0.05)，說明在丙戊酸聯合拉莫三嗪治療癲癇對機體脂代謝不產生影響，而單純丙戊酸會導致患兒血脂水平升高，因此，丙戊酸聯合拉莫三嗪治療癲癇對機體脂代謝產生的影響較小。

綜上所述，丙戊酸聯合拉莫三嗪治療癲癇的療效明顯，能夠顯著提高患兒認知功能，且對患兒的脂代謝影響較小，值得在臨床應用推廣。

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