腦出血后水腫體積相關危險因素分析

王勝利　富奇志

1)河南科技大學附屬黃河醫院，河南 三門峽 472000　2)河南科技大學第一附屬醫院，河南 洛陽 471000

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)指原發于腦實質內的非創傷性出血，是一種引起高病死率和高殘疾率的主要疾病[1-2]。腦出血后腦水腫是影響患者預后的關鍵因素[3]。本研究擬通過對腦出血后周圍腦水腫的嚴重程度與相關危險因素關系的分析，探討腦水腫的可能病理生理機制，正確指導醫務人員遵循個體化原則，制定針對相關危險因素的管理策略，以有助于臨床上更好地控制腦出血后腦水腫，改善腦出血后神經功能損害，降低致殘率及致死率。

1　材料與方法

1．1納排標準研究對象前瞻性研究分析河南科技大學附屬黃河三門峽醫院2013-01—2015-12住院診斷為自發性腦出血患者共168例。納入標準：所有患者為我院神經內科住院首次診斷為腦出血患者，符合全國第4屆腦血管病學術會議關于腦出血的診斷標準。排除標準：(1)原發性腦室出血，血腫破入腦室；(2)外傷性腦出血；(3)幕下出血；(4)蛛網膜下腔出血；(5)硬膜外及硬膜下血腫；(6)病情危重未行顱腦CT復查者，因病情需要行外科手術治療者。

1．2資料收集收集上述病例病人的基本資料，包括姓名、性別、年齡、體重指數、吸煙史、出血部位及體積、高血壓史、糖尿病史、有無合并腔隙性腦梗死、有無合并腦白質疏松及嚴重程度，實驗室指標包括血脂、CRP、胱抑素C。計算入院時、發病24 h、72 h、1周、2周時的血腫體積、水腫體積及水腫指數。

1．2．1部分相關因素定義：體重指數(BMI)：是指用身高和體質量的比例來估計身體的成分，計算方法為：BMI=體質量(kg)/身高(m)2。參照《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》將BMI劃分為低體質量：<18.5 kg/m2，正常：18.5～23.9 kg/m2，超重：24.0～27.0 kg/m2，肥胖：≥28.0 kg/m2。

1．2．2高血壓史：為病情穩定時血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；或者既往有高血壓史，目前正在使用降壓藥者；高血壓分級：采用日常平均血壓：患者及其直系陪伴家屬或既往體檢報告或既往就診病歷提供，取3次血壓的平均值作為日常平均血壓。根據人民衛生出版社《內科學》(第 8 版)將血壓異常者歸類為 3 級：1級：收縮壓140～159 mmHg或舒張壓90～99 mmHg；2級：收縮壓160～179 mmHg或舒張壓100～109 mmHg；3級：收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥110 mmHg。

1．2．3糖尿病：為病情穩定后空腹血糖水平≥7.0 mmol/L；或者糖化血紅蛋白水平>6.5%；或者既往有糖尿病史，目前正在使用降糖藥物或胰島素者。

1．2．4吸煙史：為既往吸煙≥3 支/d，持續>1 a者。

1．2．5血脂異常：根據中國血脂水平分層標準(2007)入院第2天空腹血清膽固醇≥5.18 mmol/L為升高；甘油三酯≥1.76 mmol/L為升高；低密度脂蛋白≥3.37 mmol/L為升高，任何一項升高者為血脂異常，三項均正常者為血脂正常。

1．2．6腦白質病變程度評分：采用VSS 量表在入院時急診頭顱CT 上評價LA 的嚴重程度，該量表對3 個連續CT 斷面的LA 嚴重程度進行分級，在中央溝的前區和后區分別評分(0 分：無病變，1 分：部分累及白質，2 分：側腦室旁白質低密度融合并延伸到皮質下區)，2 個區的分數相加總分0～4 分。定義VSS=0分為無LA，1～2 分為輕度LA，3～4 分為嚴重LA。由于在出血側半球上LA 和血腫周圍的水腫不易區別，為了避免分級偏倚，在出血半球的對側進行評分，由2 位神經內科醫師分別盲法完成。

1．2．7胱抑素C(CysC)、CRP：測定研究對象均于清晨空腹采靜脈血各3 mL，CysC 采用免疫比濁法，試劑由北京利德曼生物技術有限公司提供，設備為Beck-manman-Coulper生化分析儀。成人血清CysC水平的正常值為0.60～1.55 mg/L，>1.55 mg/L為升高。hs-CRP 采用散射比濁法，由OMLZPO特定蛋白分析儀測定。其正常值為0～3 mg/L，>3 mg/L為升高，指標測定及質控均由黃河醫院檢驗科檢驗并出具檢驗報告完成。

1．2．8血腫和水腫體積的測量方法：多田式公式法：取頭顱CT上血腫病灶最大層面長軸為A、短軸為B，病灶所達的層面數×層厚度即層高C。即：V血腫=A×B×C×π/6(mL)。其中層數的計算如下：血腫面積≥75%的層面為1層；血腫面積75%～25%的層面為1/2層，<25%的層面不計。取血腫最大層面，用分規結合直尺量出血腫邊緣的最大水腫寬度，精確到毫米。腦水腫指數采用腦出血周圍水腫相對嚴重程度水腫指數(Edema index，EI)表達，避免了高血腫引起高水腫的影響。水腫指數定義為水腫體積與血腫體積的比值。公式為：EI=V水腫/V血腫。

1．3一般資料共納入所有于2013-01-01—2015-12-31入住河南科技大學附屬黃河醫院神經內科、發病至入院時間6 h、經頭顱CT確診的符合全國第4次腦血管病學術會議關于腦出血的診斷標準的幕上腦出血急性期患者168例。 年齡35～77(58.26±10.91)歲，≥60歲82例(48.8%)，>60歲86例(51.2%)；男108例(64.3%)，女60例(35.7%)。體質量正常組108例(64.3%)，超重組52例(31.0%)，肥胖組4例(2.4%)，體質量過低組4例(2.4%)；有吸煙史80例(47.6%)，無吸煙史88例(52.4%)。 無高血壓史52例(31.0%)，有高血壓史116例(69%)，其中高血壓1級64例(38.0%)，2級30例(17.9%)，3級22例(13.1%)；有糖尿病病史50例(29.8%)，無糖尿病病史118例(70.2%)；有腔隙性梗死48例(28.6%)，無腔隙性梗死120例(71.4%)；有白質脫髓鞘64例(66.4%)，其中分級輕度50例(29.8%)，重度14例(8.3%)，無白質脫髓鞘104例(61.9%)。基底節區出血132例(78.6%)，丘腦出血27例(20.1%)，腦葉出血10例(7.5%)；入院時血腫體積≤20 mL100例(59.5%)，>20 mL 68例(40.5%)。CRP正常組128例(76.2%)，CRP升高組40例(23.8%)；胱抑素C正常組88例(52.4%)，胱抑素C升高組80例(47.6%)；血脂正常組90例(53.6%)，血脂升高組78例(46.4%)。

2　結果

2．1腦出血后灶周水腫隨時間變化規律腦出血后血腫體積隨時間的變化逐漸縮小，水腫體積隨時間的變化逐漸增大，7 d時達峰值，14 d時大部分水腫逐漸吸收，起病7 d時水腫體積可增大到血腫的2～4倍(表1、圖1、圖2)。

表1　腦出血后血腫體積、水腫體積、水腫指數隨時間變化規律

圖1　不同時間段血腫體積及水腫體積的變化趨勢　

水腫指數隨時間變化而變化，對所得數據進行重復測量方差分析發現，F=401.2，P<0.05，說明時間變化是水腫指數的影響因素，水腫指數隨時間延長逐漸增加，7 d時達最高峰，14 d下降比較明顯。進行不同時間點之間組間比較發現，7 d時水腫指數與入院時、24 h、72 h和14 d相比均差異具有統計學意義(P<0.05)，而24 h水腫指數與72 h組間無差異，14 d與72 h組間水腫指數差異無統計學意義(P>0.05)。

2．2發病1周時影響水腫指數的相關因素分析發病1周時水腫指數采用Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態性檢驗，不符合正態分布(P=0.035)。

單因素分析結果：2組間均數比較采用Manne WhitneyU檢驗、多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；結果顯示體重指數(P=0.004)、高血壓史及其程度(P=0.021)、糖尿病史(P=0.039)、CRP(P=0.018)、腦白質病變(P=0.008)對1周時幕上腦出血后周圍水腫指數影響差異具有統計學意義(P<0.05)(表2)。

不同體重指數(BMI)1周時的水腫指數分析結果顯示：肥胖組與體質量減輕組和正常組間差異具有統計學意義(P<0.05)，但與超重組差異無統計學意義(P>0.05)(表3、圖3)，從水腫指數的均數可以看出，肥胖組的腦水腫指數較高。

不同血壓級別1周時的水腫指數分析結果為：血壓正常組與1級組無差異，而與2級組和3級組差異有統計學意義(P<0.05)，水腫指數逐漸升高。從水腫指數的均數可以看出，高血壓2級和3級的水腫指數均數較其他2組高，提示腦水腫相對嚴重(表3，圖4)。

不同腦白質病變程度1周時的水腫指數分析結果為：正常、輕度、重度指數逐漸升高，正常組與輕度組和重度組差異統計學意義(P<0.05)，輕度組和重度組間差異無統計學意義(P>0.05)，提示腦白質病變病變可影響腦出血后1周時腦水腫嚴重程度(表3，圖5)。

表2　發病1周時影響水腫指數單因素分析結果

表3　具有統計學意義的相關因素組內比較

注：肥胖組與a比較，P<0.05；與b比較，P>0.05；血壓正常組與c比較，P>0.05；與d比較，P<0.05；e與f、g比較，P<0.05；f與g比較，P>0.05

圖3　不同體重指數(BMI)1周時的水腫指數分布 圖4　不同血壓級別1周時的水腫指數分布 圖5　不同白質病變程度1周時的水腫指數分布

3　討論

關于腦出血后腦水腫產生的機制研究目前尚不明確，多數學者認為：早期的水腫可能與凝血反應、血塊回縮、凝血酶有關[4-5]，晚期與血紅蛋白的神經毒性和紅細胞溶解有關[6]。本研究顯示，腦出血后血腫體積及其周圍水腫是一個動態的過程，血腫體積隨時間的變化逐漸縮小，水腫體積隨時間的變化逐漸增大，但在14 d時大部分水腫逐漸吸收，發病1周時水腫體積可增大到血腫的2～4倍，而水腫指數可較好地反映這一變化過程。

部分學者通過臨床及動物實驗研究證明肥胖可通增加過炎癥反應參與腦出血后腦水腫的形成。有關學者通過動物實驗發現[7]，在肥胖動物中，急性腦出血后血腫周圍局部急性應激狀態可使中性粒細胞和血管內皮細胞間的相互作用增強，血管內皮細胞炎癥因子的過度表達[8]，如黏附因子-1及基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)的過度表達，過度表達MMP-9可選擇性水解毛細血管壁基底膜，破壞血腦屏障的完整性，使血管通透性增加，使血漿蛋白、多種毒性物質及代謝產物進入腦內，引起炎性細胞浸潤，加重腦水腫[9]。

組織形態學研究發現，顯微鏡下可見長期高血壓患者血腫周圍腦組織較為嚴重的小動脈硬化，血管壁發生較為嚴重的透明樣變和纖維化，血管管壁增厚，組織間廣泛滲血，透射電鏡觀察見小血管管壁結構破壞嚴重，血管周圍發生空泡樣變，血液成分大量外溢[10]，這些血管結構方面的損害，成為腦出血和腦水腫發生發展過程中形態學改變的基礎。長期、持續的高血壓可引起腦小動脈發生玻璃樣變，導致血管內徑變小，血管狹窄，影響出血周圍腦組織的血液供應，腦組織缺血后，低氧和能量代謝障礙、氧化應激、免疫機制、細胞凋亡等可引起神經元損害，加重腦水腫[11]。因此長期高血壓患者腦出血后引起的腦水腫較一般患者嚴重。早期強化降壓可減輕腦出血后腦水腫[12-13]。

本研究發現有糖尿病病史的患者在腦出血后1周時腦水腫程度高于無糖尿病病史的患者。臨床工作中我們發現，ICH 合并糖尿病的患者，預后相對較差，致死亡、殘疾率升高，腦水腫較為嚴重，可能機制如下[14-15]：(1)誘導生成自由基產物，破壞毛細血管的完整性，使血腦屏障的通透性增高，誘發腦水腫；(2)誘導產生緩激肽等生物活性物質，導致腦水腫形成和加重；(3)釋放炎性介質，產生炎性反應，導致細胞凋亡、壞死的作用；(4)腦組織缺氧，細胞內鈣超載，自由基、興奮性氨基酸大量釋放，Na-K-ATP酶活性抑制，誘導腦細胞凋亡，血腦屏障通透性增加，加重腦水腫；(5)血糖升高使無氧糖酵解增強，產生較多的乳酸，乳酸酸中毒，影響線粒體能量代謝，引起細胞能源耗竭。所以，在今后糖尿病合并腦出血的患者中，為減輕腦水腫的發生，我們應減少葡萄糖的攝入，嚴格控制血糖。

腦出血后血腫周圍組織早期可發生炎性反應[16-17]，CRP是急性時相蛋白，是一種敏感的、非特異性的炎性反應標記物，激活和趨化炎癥細胞并釋放多種生物活性物質而促進炎癥反應。近年來腦出血后血腫周圍組織的炎癥反應成為目前研究的熱點。CASTILLO等[18]研究發現腦出血后血腫周圍組織局部腦血流下降，白介素-6、細胞間黏附分子-1、腫瘤壞死因子等水平明顯增高，激活和趨化炎癥細胞并釋放多種生物活性物質而促進炎癥反應。同時嚴江濤等[19]研究也發現，出血性腦卒中患者血CRP 水平顯著升高。袁州等[20-22]研究認為，腦出血患者血清CRP水平能反應病情嚴重程度及預后。王佳等[23]研究認為，CRP水平與腦水腫體積呈正相關。將CRP 作為腦水腫與炎癥反應程度的指標有助于腦出血患者病情嚴重程度和預后的判斷，血清CRP 水平升高是腦出血患者病情嚴重的指標。

腦白質病變是指在雙側腦室周圍或白質區域大致對稱的不規則的脫髓鞘病灶，它和腦卒中有著共同的血管危險因素[24]。腦白質病變區域的腦血流量下降可以影響血腫周圍區域神經元的再生[25]。組織病理學顯示，腦白質病變區域存在海綿狀改變和組織疏松，血管間隙增大，腦組織密度降低[26]。腦出血后周圍水腫使血管通透性增高，使得更多的組織間液滲入腦白質疏松區域，導致腦出血灶周水腫體積增大。

本研究經過統計學分析結果發現體重指數、高血壓史、糖尿病病史、腦白質病變、CRP對灶周水腫嚴重程度有明顯的影響，臨床治療腦水腫時要結合體重指數、高血壓史、糖尿病病史、腦白質病變、CRP等因素綜合考慮。

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