超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融治療原發(fā)性肝癌患者療效分析*

柏濤，龔鳳云，胡旭東，王娟，夏冰，程海林，甘麗娟

原發(fā)性肝癌（PLC）是一種常見的惡性腫瘤。流行病學(xué)調(diào)查顯示PLC發(fā)病率呈不斷上升的趨勢[1]。手術(shù)切除仍為治療PLC患者的首選方法，但大部分患者因多發(fā)病灶、嚴(yán)重的肝硬化及病灶靠近大血管等不能接受手術(shù)[2，3]。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮消融是一種微創(chuàng)的肝腫瘤治療方法，也越來越受到臨床醫(yī)師的重視[4]。α-1胸腺素應(yīng)用于肝癌和自身免疫缺陷性疾病的治療，取得了良好的療效[5]。本研究旨在探討在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融治療肝癌患者繼續(xù)接受α-1胸腺素鞏固治療，對腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2011年3月～2013年3月我院收治的PLC患者104例，男性76例，女性28例；年齡30～75歲，平均年齡（48.53±4.15）歲。經(jīng)臨床和組織病理學(xué)檢查診斷為HCC。肝功能Child A級64例，B級40例。納入無肝外轉(zhuǎn)移患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②頑固性腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血或有肝性腦病史者；③合并肺、腎、心等功能嚴(yán)重障礙者；④對藥物過敏者；⑤精神疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組52例和對照組52例，兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 射頻消融治療 在對照組，采用超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融術(shù)治療，使用美國RITA射頻消融系統(tǒng)（美國Angiodynamics公司）和GE LOGIQ E8彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE公司）。于介入治療前，給予哌替啶（青海制藥廠有限公司）、地西泮（南通精華制藥股份有限公司）靜脈注射。局部麻醉，在超聲引導(dǎo)下穿刺，消融范圍超出腫瘤邊緣0.5～1.0 cm。對于腫瘤直徑≤1.3 cm者，使用單針電極治療。對于腫瘤直徑＞1.3 cm者，使用聯(lián)合雙極電極治療。行完全熱凝，術(shù)后實施針道消融，防止術(shù)后針道出血或者腫瘤種植；在觀察組，在超聲引導(dǎo)下行經(jīng)皮微波消融術(shù)，術(shù)后給予α-1胸腺素（海南雙成藥業(yè)有限公司）1.6 mg皮下注射，3次/w，連續(xù)治療4 w。

1.3 檢測 使用流式細(xì)胞儀檢測外周血CD3+、CD4+細(xì)胞和CD4+/CD8+比值（美國BD公司FACSCantoll流式細(xì)胞儀）；采用化學(xué)發(fā)光免疫定量法檢測血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP，西門子 Centuar配套試劑盒和西門子Centuar化學(xué)發(fā)光儀）；使用日本日立7600型全自動生化分析儀及其配套試劑盒檢測血生化指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，應(yīng)用 Microsoft Excel建立數(shù)據(jù)庫，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗；計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗；采用Kaplan-Meier繪制生存曲線，兩組生存曲線的比較采用Log-Rank檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化 在治療4周結(jié)束時，兩組均未出現(xiàn)死亡病例。觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值顯著高于對照組（P＜0.05，表1）。

2.2 兩組肝功能指標(biāo)和血清AFP比較 在4周后,觀察組血清ALB水平顯著高于對照組，ALT、AST、AFP水平顯著低于對照組（P＜0.05，表2）。

表1 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群（±s）的變化

表1 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群（±s）的變化

與對照組比，①P＜0.05

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表2 兩組肝功能指標(biāo)和AFP（±s）比較

表2 兩組肝功能指標(biāo)和AFP（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

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2.3兩組并發(fā)癥情況 觀察組術(shù)后4例出現(xiàn)氣胸，對照組出現(xiàn)6例氣胸。

2.4 兩組復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況 隨訪3年，觀察組腫瘤復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著低于對照組（P＜0.05，表3）。

表3 兩組復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況（%）比較

2.5 兩組生存率比較 觀察組3 a生存率為23.1%（12/52），顯著高于對照組的 5.8%（3/52，P＜0.05）。

3 討論

不足30%PLC患者適用于手術(shù)切除治療[6-8]。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融是治療肝癌非手術(shù)方法的一種，微波消融系統(tǒng)包括微波發(fā)生器、微波天線、同軸電纜3個基本組件，為能夠獲得較大消融壞死體積且方便穿刺進(jìn)針，通常多應(yīng)用針狀線型微波天線[9-11]。該法具有相對安全、創(chuàng)傷小以及無嚴(yán)重并發(fā)癥等特點，其目的主要在于通過利用熱效應(yīng)高溫致使癌細(xì)胞死亡，而射頻消融主要通過高頻交變電流導(dǎo)致電極附近組織離子高速震動受熱，傳導(dǎo)加熱至遠(yuǎn)處組織[12-15]。張雪花等[16]研究表明，采用超聲引導(dǎo)下微波消融治療PLC患者術(shù)后并發(fā)癥主要有疼痛、發(fā)熱、高血壓、肝功能受損等，多為一過性、且具有可逆性。

胸腺素是胸腺組織上皮細(xì)胞分泌的一種多肽激素，而胸腺素α1是從人胸腺素第5組分中純化出來的生物因子，具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞功能和體內(nèi)細(xì)胞因子分泌作用。胸腺素α1是一種由28個氨基酸組成的多肽，分子量為3108 KD，且為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)因子，能夠特異性地誘導(dǎo)Lyt1+、2+、3+T細(xì)胞表面標(biāo)志的表達(dá)，促使自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的分化和成熟，促進(jìn)致敏的T細(xì)胞在各種有絲分裂原或抗原刺激后產(chǎn)生各種淋巴因子，同時還可激活T4細(xì)胞，提高異體和自體淋巴細(xì)胞反應(yīng)，從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能[17，18]。胸腺素-α1可能影響自然殺傷細(xì)胞前提細(xì)胞的募集，前體細(xì)胞暴露于干擾素后變得更有細(xì)胞毒性，從而使得機(jī)體能夠有效發(fā)揮免疫防護(hù)功能[19-22]。此外，胸腺素-α1還具有增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫功能、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能、增強(qiáng)外周血單核細(xì)胞γ-干擾素的產(chǎn)生及增強(qiáng)超氧化物歧化酶活性作用[23，24]。本研究結(jié)果表明，觀察組生存率高于對照組，說明胸腺素-α1聯(lián)合超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融術(shù)治療可延長PLC患者生存時間。觀察組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低于對照組，說明胸腺素-α1聯(lián)合超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融術(shù)可降低腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

正常免疫功能的維持主要依賴于各種細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞相互制約和相互協(xié)調(diào)，以產(chǎn)生適度的免疫應(yīng)答，使其能夠清除異物抗原，同時又不會使機(jī)體組織損傷，在腫瘤的形成過程中或者病毒感染中，均存在免疫功能的異常，致使惡性腫瘤的產(chǎn)生。PLC患者普遍存在免疫功能下降，可能與在腫瘤生長過程中產(chǎn)生或者分泌一些免疫因子，從而使得免疫細(xì)胞的增殖和分化受到抑制相關(guān)，進(jìn)一步致使機(jī)體免疫功能受抑制程度隨腫瘤發(fā)展而加重。免疫調(diào)節(jié)功能紊亂與機(jī)體免疫功能下降有利于腫瘤的生長，以及促進(jìn)腫瘤的形成、擴(kuò)展和轉(zhuǎn)移。T淋巴細(xì)胞在免疫應(yīng)答過程中具有重要作用，其中CD3+T細(xì)胞所特有的一種膜表面分子具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用。CD4+細(xì)胞具有輔助性T細(xì)胞的功能，以及促進(jìn)效應(yīng)性細(xì)胞抗腫瘤作用。CD8+細(xì)胞具有細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能，且具有免疫抑制作用。CD4+/CD8+比值能夠直接反映機(jī)體細(xì)胞免疫的功能狀態(tài)。近年來，T細(xì)胞亞群的失調(diào)在PLC發(fā)生發(fā)展過程中的作用越來越受到關(guān)注。當(dāng)出現(xiàn)T細(xì)胞亞群活性和數(shù)量改變，CD4+/CD8+比值失衡時，則會致使機(jī)體免疫紊亂且可發(fā)生腫瘤。因此，臨床上對于PLC患者T淋巴細(xì)胞亞群檢測對控制其發(fā)生、發(fā)展以及指導(dǎo)臨床治療具有重要的臨床研究意義和重要的理論指導(dǎo)意義。本研究結(jié)果表明，術(shù)后對照組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值增加，而觀察組 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值下降，觀察組 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值高于對照組，說明胸腺素-α1可明顯增強(qiáng)患者免疫功能。觀察組ALT、AST、AFP等的下降均優(yōu)于對照組，提示超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融治療方案對肝功能影響較小，患者恢復(fù)更快。有研究報道顯示，微波消融可殺滅腫瘤切緣的腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤復(fù)發(fā)率，提高患者生存率。本研究隨訪3年，觀察組復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率分別為30.8%和15.4%，顯著低于對照組的50.0%和32.7%（P＜0.05），觀察組生存率為23.1%，顯著高于對照組的5.8%（P＜0.05）。

本研究還存在一些不足之處，觀察例數(shù)相對較少，觀察時間相對較短，故還需在后續(xù)研究中增加觀察例數(shù)和延長觀察時間，以提供可靠的臨床資料。

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