血清β2微球蛋白和胱抑素C檢測對評估高膽紅素血癥新生兒腎損害的臨床意義

盧光全，白淑霞，秦霞，李儒貴

新生兒高膽紅素血癥是指新生兒在出生28 d內由于膽紅素代謝紊亂導致血清膽紅素水平升高。在新生兒期，嚴重的高膽紅素血癥可導致神經系統損害，而對其他器官的影響研究報道較少[1]。近年來研究表明，新生兒高膽紅素血癥可引起腦、心血管、胃腸和腎臟等多器官功能損害[2，3]，特別是膽紅素結晶沉淀致腎臟組織損害較為多見[4]。臨床上，多以尿素氮（BUN）、肌酐（sCr）及肌酐清除率作為監測腎功能的指標，但新生兒腎功能損傷的早期臨床表現不典型，血清BUN和sCr提示的敏感性較低，只有當腎功能損害達50%左右時其血清水平才開始升高[1，4]。近期研究表明，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（cysteine proteinase inhibitor C，Cys C）和β2-微球蛋白（β2-MG）是評價早期腎小球濾過功能損害的可靠指標[5-7]。本研究檢測了128例高膽紅素血癥新生兒血清β2-MG和CysC水平，以探討其評估腎損害的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 對象選擇 2014年1月～2016年6月湖北省十堰市中醫院和十堰市人民醫院兒科住院治療的高膽紅素血癥新生兒128例，高膽紅素血癥診斷符合《實用新生兒學》提出的診斷標準[8]。入選標準：胎齡37～42 w，出生1～28 d，出生體質量2.5～4 kg，入院后24 h內檢測血清總膽紅素 （TBIL）水平≥221 μmol/L，排除有感染、窒息史、膽道閉鎖患兒。高膽紅素血癥病因：ABO溶血20例，母乳性黃疸35例，葡萄糖-6-磷酸酶脫氫酶缺陷癥5例，顱內血腫 8例，肺炎10例，胎糞排泄延遲5例，其他未明確原因45例。按照2008年第七版《兒科學》新生兒病理性黃疸的診斷標準[9]，將TBIL＜221 μmol/L的新生兒設為正常，將 256.5 μmol/L＞TBIL≥221 μmol/L設為輕度黃疸組，將TBIL≥256.5 μmol/L設為中重度黃疸組，結果輕度組76例，男40例，女36例，出生體質量（3250±425）g，胎齡（37.4±2.3）w，日齡（21.5±4.5）d；中重度組52例，男28例，女24例，出生體質量（3170±450）g，胎齡（37.8±2.5）w，日齡（22.0±4.7）d。另外，選擇同期自然分娩的正常足月產新生兒60例作為對照組，男30例，女30例，出生體質量（3270±475）g，胎齡（37.2±2.6）w，日齡（22.5±4.2）d。3 組新生兒的性別、出生體質量、胎齡、日齡比較，差異無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 常規給予雙面藍光箱進行間斷藍光照射，每日持續時間為8～11 h。給予苯巴比妥鈉（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31022038）5 mg·kg-·1d-1喂服，連續。必要時給予堿化尿液、人血白蛋白和丙種球蛋白靜脈滴注。

1.3 檢測 使用全自動生化分析儀（日立7600）檢測血生化指標（羅氏公司）；采用膠乳比濁法檢測β2-MG（北京九強生物技術股份有限公司）。

1.4 腎功能損害標準 參照文獻[1]的標準，應用Schwartz公式：內生肌酐清除率（cCr）=k×身高（cm）/sCr（μmol/L），計算糾正的腎小球濾過率（GFR），其中 k為常數，低體質量兒（＜2.5 kg）為0.33，正常體質量兒為0.45；GFR＜90 ml/min/1.73m2判斷為有腎功能損害。

1.5 統計學處理 應用 SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間計量資料的比較采用t檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組新生兒腎功能損害情況 在128例高膽紅素血癥新生兒中，發現腎功能損傷25例（19.53%），其中中重度黃疸組20例（80.00%），輕度黃疸組5例（20.00%），而60例對照組中均無腎功能損害發生。

2.2 三組新生兒黃疸高峰期腎功能指標比較 輕度和中重度黃疸組血清CysC和β2-MG水平顯著高于健康兒（t=4.62～25.95，P＜0.01）；中重度黃疸組血清 BUN、sCr、CysC、β2-MG 水平明顯高于輕度組（t=2.92～12.64，P＜0.01，表1）。

表1 三組黃疸高峰期新生兒腎功能指標（±s）比較

表1 三組黃疸高峰期新生兒腎功能指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.01；與輕度組比，②P＜0.01

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2.3 高膽紅素血癥患兒治療前后血生化指標和β2-MG水平變化 治療后，高膽紅素血癥新生兒血生化指標和β2-MG水平均顯著下降（t=3.07～13.27，P＜0.01，表2）。

表2 高膽紅素血癥患兒血生化指標和β2-MG水平（±s）比較

表2 高膽紅素血癥患兒血生化指標和β2-MG水平（±s）比較

與治療前比，①P＜0.01

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3 討論

新生兒期高膽紅素血癥引起中樞神經系統損害已在醫學界得到公認。近年來，隨著對新生兒高膽紅素血癥研究的深入，膽紅素除導致神經系統的損傷外，對其他如腦、心血管、胃腸及腎臟等重要臟器的損害也日益引起重視。有研究表明，過量膽紅素進入腎組織后，其較多結晶可沉積在腎錐體、腎髓質及腎小管，引起部分腎乳頭壞死，腎小管受損，嚴重時出現腎小管和腎小管旁損害，引起腎組織和生理功能損傷病理上稱“膽紅素腎病”[10，11]。以往腎損害評價多以尿蛋白定性定量、血清BUN、sCr和UA作為常用監測指標。然而，這些指標靈敏度低，受到腎內外因素的影響較大，在腎病早期階段改變并不明顯，不能真實反映腎小球的濾過功能，加之腎臟代償能力較強，且新生兒期尿量的評估缺乏準確性[11，12]。故當腎功能輕微損傷時，兩者并無明顯變化[13]，只有嚴重腎功能受損時才可導致血BUN和sCr升高，不易發現早期腎損傷。積極尋找一些監測新生兒早期腎損害的敏感、特異指標，及時、有效地評估腎功能變化成為臨床醫生關注的焦點。最近一些新的監測指標，如CysC、β2-MG等試用于臨床。

血清CysC是一種低分子量半胱氨酸蛋白酶細胞外抑制劑，廣泛存在于各種組織的有核細胞和體液中，對細胞內蛋白具有轉換作用。由于CysC分子量較低且攜帶正電荷，能從腎小球自由濾過，在近曲小管全部重吸收并迅速代謝分解，不和其他蛋白形成復合物，且不再進入血循環，能較準確地反映腎小球功能。CysC作為腎小球率過濾的評估指標，具有較高的敏感性，且其血清濃度幾乎不受年齡、性別、疾病狀態及肝功能等非腎性因素影響[14]。有研究表明，CysC含量能有效地反映腎小球濾過率，敏感反映腎小球的輕微損傷，其分析靈敏度和特異性優于血肌酐及內生肌酐清除率，是一種評價早期腎功能損傷準確性好、特異度高的理想指標[15]。

β2-MG是目前最常用于測定腎小管功能的低分子量糖蛋白（相對分子質量僅為 11800），由淋巴細胞等有核細胞產生。正常人體內β2-MG的生成和釋放速度恒定，全部由腎小球濾過，原尿中99.9%的β2-MG經腎近端腎小管上皮細胞重吸收，在胞漿內被溶酶體降解為氨基酸，僅有極微量從尿中排出[16]。在腎小球濾過功能減退早期，血清β2-MG水平即可升高，因此β2-MG是反映腎小球濾過和腎小管重吸收功能的重要指標[6，17]。研究表明，在腎功能損害早期，當血BUN、sCr尚未發生改變時，血β2-MG水平就開始升高，且隨著腎功能損害加重而升高，其對早期腎功能損傷的判斷較BUN、sCr 更準確、更靈敏[1，18]。

在本組128例高膽紅素血癥新生患兒中，25例發生腎功能損害。隨著新生兒高膽紅素血癥程度的加重，患兒腎功能損害發生率上升，其血清BUN、sCr、CysC、β2-MG水平也逐漸升高，其中重度黃疸組和輕度黃疸組腎功能損害發生率分別為80%和20%，中重度黃疸組血清BUN、sCr水平高于對照組和輕度黃疸組，但輕度黃疸組與對照組間差異無統計學意義。然而，當采用β2-MG、Cys C作為檢測腎功能指標時，輕度黃疸組這兩種指標明顯高于對照組（P＜0.01），以上說明新生兒在發生高膽紅素血癥過程中，輕微的腎小球、腎小管功能損傷并不會引起BUN、sCr明顯升高，僅高膽紅素血癥達到中重度時，才能應用BUN、sCr的變化來判斷患兒腎功能損傷，而β2-MG、CysC在生理情況下血清水平極低，即使腎功能輕微損害，也會引起兩者水平顯著升高，與文獻[1，4]報道結果相一致，進一步驗證了β2-MG、CysC較好地反映腎小球的濾過功能，對早期腎功能損傷的判斷較 BUN、sCr更準確、更靈敏，可以作為評價新生兒期高膽紅素血癥患兒早期腎功能損傷的敏感指標[19，20]。高膽紅素血癥新生兒經治療后，其TBIL、Scr、BUN、β2-MG和Cys C較治療前明顯降低，說明高膽紅素血癥所致的腎功能損害具有可逆性。經過積極退黃治療，可恢復到正常水平，與文獻[21]報道結果基本一致。

綜上所述，本研究認為，高膽紅素血癥早期可導致新生兒不同程度的腎功能損害，及時退黃治療可恢復腎功能。血清Cys C和β2-MG在新生兒高膽紅素血癥早期腎功能損害診斷中的價值優于常規的BUN和sCr，可作為高膽紅素血癥新生兒早期腎損害的敏感指標。

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