聚乙二醇干擾素α-2a與普通干擾素α-2b聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者療效比較和影響療效的預測因素分析

段軍民，李素森，劉麗珍，雷鵬，于天威，唐瑞娟

慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染而引起的慢性肝臟疾病，已成為全球性傳染性疾病之一[1-3]。全球HCV感染率約為3%，中國HCV感染率為3.2%[4]。據統計，約有60%～80%HCV感染者持續存在病毒血癥[5，6]，進而引起慢性肝炎和肝硬化，甚至肝癌[7，8]。目前，重組α-干擾素被公認為治療慢性丙型肝炎的有效藥物，其能夠起到調節免疫和抗病毒的雙重功效[9，10]。丁崗強等[11]研究表明，對于基線血清HCV RNA水平＞400000 IU/ml的基因Ⅰ型慢性丙型肝炎初治患者，接受聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林的治療，若在2周時獲得快速病毒學應答，其治療36周與治療48周療程的持續病毒學應答率（SVR）相當。本研究觀察了聚乙二醇干擾素-α-2a（pegylated interferonα，PEG-IFN-α）與普通干擾素-α-2b（IFN-α-2b）聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者的療效，并對影響抗病毒療效的預測因素進行了分析，期待能夠為臨床合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年5月～2014年8月我院收治的慢性丙型肝炎患者116例，男性69例，女性47例；年齡20～60歲之間，平均年齡為（41.95±11.35）歲。所有患者均符合2004年中華醫學會發布的《丙型肝炎防治指南》[12]。納入標準：①血清HCV RNA＞1×103IU/mL；②未接受過任何抗病毒治療；③無應用干擾素禁忌證；④入組前6個月內未使用過影響免疫功能的藥物。排除標準：①合并其他肝炎病毒感染或HIV感染者；②合并心、肺、腎等其他重要臟器病變者；③合并精神疾病者；④失代償期肝硬化者；⑤妊娠或哺乳期婦女。隨機將患者分為研究組和對照組，每組58例。兩組患者在男女性別比例、平均年齡、血清HCV RNA載量方面比較，差異均未呈現出統計學意義（P＞0.05），具有組間可比性。1.2治療方法 給予對照組患者IFN-α-2b（安福隆，天津華立達生物工程有限公司，國藥準字S20000019）5 MU肌肉注射，1次/隔日；給予研究組患者PEG-IFN-α（派羅欣，上海羅氏制藥有限公司，國藥準字 J20070055）180 μg皮下注射，1 次/w。給予兩組患者利巴韋林（威樂星，上海禾豐制藥有限公司，國藥準字h10920093）1.5 mg·kg-1d-1，分3次口服。兩組患者治療時間為24～48 w。

1.3 檢測方法 采用實時熒光定量PCR法檢測血清HCV RNA定量（上海宏石醫療科技有限公司）。1.4評價指標[13]病毒學應答主要包括快速病毒學應答（rapid virological response，RVR）：治療 4 w時血清HCV RNA陰性或低于最低檢測下限；早期病毒學應答（early virological response，EVR）：治療 12 w時血清HCV RNA陰性；治療結束時病毒學應答（end treatment virological response，ETVR）：治療結束時血清HCV RNA陰性；SVR：治療結束至少隨訪24 w，血清HCV RNA 陰性。

1.5 統計學處理 應用SPSS 18.0軟件對本次臨床研究數據行統計學處理，計數資料采用x2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗，以 P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清HCV RNA轉陰率的比較 與對照組患者比，研究組患者在治療12 w、24 w、48 w以及停藥后12 w和24 w血清HCV RNA轉陰率均明顯提高，差異均具有統計學意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組血清HCV RNA轉陰率（%）比較

2.2 兩組患者病毒學應答情況的比較 與對照組患者比，研究組患者RVR、EVR、ETVR和SVR均明顯提高，差異均具有統計學意義（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組患者不同時間血清HCV RNA水平的比較與對照組患者比，研究組患者治療4 w、12 w、24 w和48 w血清HCV RNA水平均明顯降低，差異均具有統計學意義（P＜0.05，表3）。

表2 兩組病毒學應答率（%）比較

表3 兩組血清 HCV RNA水平（lg IU/ml，±s）的比較

表3 兩組血清 HCV RNA水平（lg IU/ml，±s）的比較

與對照組比，①P＜0.05

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2.4 兩組患者不良反應發生情況的比較 兩組患者在治療過程中，均出現發熱、失眠、肌肉酸痛、乏力以及白細胞下降等不良反應，但均未停藥，患者均耐受治療，且兩組間比較，各不良反應發生率無顯著性相差（P＞0.05，表4）。

2.5 兩組患者影響SVR的因素分析 無論在研究組或對照組，年齡輕、體質量正常和血清HCV RNA水平低的患者，獲得SVR的機會大（P＞0.05，表5）。

表4 兩組不良反應發生率（%）比較

表5 兩組患者影響SVR的因素分析

3 討論

丙型肝炎作為經血液途徑傳播的臨床病癥之一，也屬于全球流行性疾病[14]。據相關文獻研究顯示，大部分丙型肝炎患者會呈現出疾病慢性化，還有少數患者在后期呈現出進行性肝臟慢性炎癥壞死及纖維化，甚至最終導致肝硬化或肝癌的發生，嚴重影響了患者的身體健康和生命安全，已成為公共衛生的重大問題[15，16]。

干擾素作為一種機體對各種病毒等因素的刺激而產生的，具有多種功能的蛋白或糖蛋白物質，以其較好的抗腫瘤、抗病毒、抗纖維化以及提高機體免疫力的效果，在臨床上得到了較為廣泛的應用[17]。在丙型肝炎患者的治療過程中，干擾素能夠與肝細胞膜相接觸，并在細胞內產生一種特殊的蛋白，同時在某些情況下增強T淋巴細胞的活力，進而有助于對肝細胞內丙型肝炎病毒的清除。然而，干擾素在治療的過程中需要保持較為穩定的血藥濃度，才能夠起到較好的抑制病毒的作用。IFN-α-2b的半衰期較短，血藥濃度維持時間也較短，在用藥后24 h血藥濃度便會降至較低水平[18]。PEG-IFN-α通過干擾素α-2a與聚乙二醇的共價結合，不但增加了分子量，還形成了一定的分支結構，從而延長了半量吸收時間，使得其在機體內不易被清除，進而增強了藥物在肝臟內的抗病毒作用，從而更好地發揮了治療效應[19]。另外，利巴韋林在丙型肝炎患者的治療中也起到了十分重要的協同作用，從IFN-α-2b單用治療到IFN-α-2b聯合利巴韋林治療，再到聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療，使得丙型肝炎患者的治療效果得到了顯著的提高[20]。

本研究結果表明，與對照組患者比，研究組患者在治療12周、24周、48周以及停藥后12周和24周血清HCV RNA轉陰率均明顯提高，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。與對照組患者比，研究組患者RVR、EVR、ETVR和SVR均明顯提高，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。與對照組患者比，研究組患者治療4周、12周、24周和48周HCV RNA水平均明顯降低，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者在治療過程中，均出現發熱、失眠、肌肉酸痛、乏力以及白細胞下降等不良反應，但均未停藥，患者均可耐受，且兩組間比較，各不良反應發生率不存在顯著差異（P＞0.05）。與非SVR患者比，研究組SVR患者治療前血清HCV RNA呈相對低水平。綜上所述，PEG-IFN-α聯合利巴韋林能夠有效提高丙型肝炎治療的有效性和安全性，其療效與患者的性別、年齡以及病毒載量呈現出一定的相關性。

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