阿德福韋或恩替卡韋聯合甘草酸二銨治療慢性乙型肝炎患者臨床研究

史羅明，周根法

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）屬于臨床常見的傳染性疾病之一，在國內廣泛流行，也是全球公共衛生難題，病因與乙型肝炎病毒感染有關。既往研究顯示肝硬化和肝癌等疾病的發生都與CHB感染有著密切的關系[1，2]。迄今為止，尚缺乏特異性治療方案，不少學者認為有效藥物聯合應用是治療CHB患者重要的手段。現代醫學研究表明抗病毒藥物可有效阻斷或延緩CHB患者肝組織纖維化進程。目前，臨床主要以應用核苷（酸）類和α-干擾素抗病毒治療為主[3]。甘草酸二胺是治療CHB患者必不可少的護肝藥物，而阿德福韋和恩替卡韋等屬于核苷（酸）類似物，兩類藥物往往被聯合用于治療CHB患者，并取得了一定的臨床療效[4，5]。我們聯合應用阿德福韋或恩替卡韋和甘草酸二胺治療CHB患者，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年2月～2016年1月我院收治的CHB患者200例，男128例，女72例；年齡22～46（37.25±5.49）歲。病程 1～18（6.75±2.05）年。符合2010年中華醫學會肝病學分會和感染病學分會聯合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準[6]。排除標準：合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染，合并自身免疫性肝病、酒精性肝病，半年內有應用過抗病毒或免疫抑制劑治療，妊娠期或哺乳期婦女。將患者分為三組，三組基線資料比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 給予80例對照組患者甘草酸二胺腸溶膠囊（江蘇正大天晴藥業有限公司，國藥準字：H20040628）150 mg口服，3次 /d；給予 60例患者甘草酸二胺腸溶膠囊聯合阿德福韋膠囊（江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20060666）10 mg口服，1次/d；給予60例患者甘草酸二胺腸溶膠囊聯合恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20100019）0.5 mg口服，1次/d。3組均觀察1年。

1.3 觀察指標 采用ELISA法檢測血清HBV標志物（北京普凱瑞生物科技有限公司）；采用熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA（北京普凱瑞生物科技有限公司，ABI 7500擴增儀）；使用美國貝克曼庫爾特公司生產的AU5800型全自動生化分析儀檢測血生化指標。

1.4 肝活檢 常規進行，應用組織學活動指數（histological activity index，HAI）評分評估肝臟炎癥活動度。

1.5 統計學處理 應用SPSS 19.0統計學軟件分析和處理，計數資料以（%）表示，采用x2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用 F 檢驗，以 P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組療效比較 在治療1年末，阿德福韋組和恩替卡韋組血清HBV DNA轉陰率、HBeAg陰轉率和ALT復常率顯著高于對照組（P＜0.05），阿德福韋組與恩替卡韋組HBV DNA轉陰率、HBeAg陰轉率和ALT復常率無統計學差異（P＞0.05，表1）

表1 三組療效（%）比較

2.2 三組肝組織活動指數比較 治療前3組HAI評分比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后，阿德福韋組和恩替卡韋組HAI評分明顯低于對照組（P＜0.05），而阿德福韋組與恩替卡韋組HAI評分比較無顯著性差異（P＞0.05，表2）。

表2 三組 HAI評分（±s）的比較

表2 三組 HAI評分（±s）的比較

與對照組比，①P＜0.05

對照組 治療前治療后阿德福韋 治療前治療后例數80 80 60 60 HAI評分8.8±2.6 6.3±1.5 8.6±2.5 3.5±1.3①恩替卡韋 治療前治療后 60 3.2±1.5①608.7±2.4

2.3 三組肝功能指標變化的比較 治療前，三組血清ALT、TBIL和AST水平比較無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，阿德福韋組和恩替卡韋組血清ALT水平顯著低于對照組（P＜0.05），但阿德福韋組與恩替卡韋組肝功能指標之間比較無明顯差異（P＞0.05，表3）。

表3 三組肝功能指標（±s）的比較

表3 三組肝功能指標（±s）的比較

與對照組比，①P＜0.05

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3 討論

CHB具有病情反復發作、遷延不愈、治療周期長、易于傳染等特點，對肝臟造成持續性損傷。診治不及時，將進展為肝硬化或肝細胞癌[7]。本病發病機制主要為感染乙型肝炎病毒，導致機體免疫功能紊亂造成的[8]。此外，CHB病情進展和預后與體內血清HBV DNA載量、HBeAg、HBsAg持續陽性和 ALT持續異常緊密相關。現階段臨床上對CHB患者治療的總體目標是最大限度地抑制/清除乙型肝炎病毒，阻止CHB病程進展，減輕肝細胞炎癥、壞死及肝纖維化。因此，抗病毒治療已然成為治療CHB患者的首選藥物方案。

臨床上主要采用核苷（酸）類藥物對CHB患者進行治療，如阿德福韋酯、恩替卡韋等，在臨床上已較為常用，并被證實了它們確切的臨床療效[9]。但由于乙型肝炎病毒復制較快，HBV DNA前基因組RNA反轉錄為DNA時，其反轉錄酶并不具備DNA聚合酶的對應校正功能，核苷（酸）類藥物長期治療易引發病毒耐藥變異，單一應用核苷（酸）類抗病毒藥物治療CHB患者存在較高的發生耐藥性的風險，較難達到預期的抗病毒療效，因而積極探尋更為安全有效的聯合藥物應用方案尤為重要[10，11]。柴躍峰[12]研究指出阿德福韋酯聯合甘草酸二銨腸溶膠囊治療CHB患者療效確切，在臨床上應用效果較好，建議可考慮采用甘草酸二胺聯合阿德福韋或恩替卡韋對CHB患者進行治療。本研究結果顯示阿德福韋組和恩替卡韋組治療后血清HBV DNA轉陰率、HBeAg陰轉率和ALT復常率較對照組顯著升高，且治療后阿德福韋組和恩替卡韋組HAI評分明顯低于治療前或對照組。此外，治療后阿德福韋組和恩替卡韋組血清ALT水平較治療前和對照組顯著降低，而治療后阿德福韋組與恩替卡韋組上述觀察指標相比較無統計學差異，初步證實了甘草酸二胺聯合阿德福韋或恩替卡韋治療CHB患者臨床療效相當，兩種組合治療較單一用藥治療的療效均更好。

甘草酸二銨是甘草的主要提取物，有明顯的抗炎及保護肝細胞作用[13]，因其化學結構與酮類固醇有相似之處，因此可抑制醛固酮和可的松的滅活，并發揮出類固醇樣功效，發揮較好的抗炎作用[14]。阿德福韋酯屬于臨床常用的抗乙型肝炎病毒的重要藥物，其對乙型肝炎病毒復制有較顯著的抑制作用，能明顯降低血清轉氨酶水平，延緩疾病進展[15]。恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物，可明顯抑制乙型肝炎病毒多聚酶啟動、阻斷HBV DNA正鏈合成，從而抑制乙型肝炎病毒的復制，是一種新型的抗病毒藥物，已有研究顯示其顯著的臨床療效[16，17]。本研究觀察到治療后3組均有一定的護肝作用，但聯合用藥組更具優勢，這是因為恩替卡韋或阿德福韋酯對乙型肝炎病毒具有強大的抑制作用，加上甘草酸二銨的免疫調節作用及可誘生γ-干擾素的功能，兩組結合在治療CHB患者時發揮了協同作用，產生了積極的抗病毒療效和保肝功能，與既往研究報告一致[18]。由于CHB患者具有病情反復發作的特點，慢性炎癥遷延不愈，患者外周血液存在多種炎癥因子，對患者肝組織帶來不利的影響[19]。本研究結果顯示治療后3組肝臟組織炎癥活動度都明顯減輕，主要是因為抗病毒藥物發揮了作用，乙型肝炎病毒被有效抑制，ALT復常，減輕了肝臟組織炎癥反應，繼而減少了炎癥壞死因子的刺激，抑制了肝臟內星狀細胞的激活，并發揮了抗肝纖維化作用。石文波[20]等人的研究顯示，Th1/Th2細胞失衡是HBV慢性感染和持續的主要原因之一，抗病毒藥物不僅可抑制HBV復制，還有利于患者肝臟組織功能的改善。此外，甘草酸二銨的使用療程較長，可持久有效地控制肝臟炎癥，聯合抗病毒藥物時更能較快達到治療慢性肝炎的總體目標。本研究結果證實了甘草酸二胺聯合阿德福韋或恩替卡韋治療CHB患者的臨床療效較單一用藥明顯，且用藥安全[21]。

綜上所述，阿德福韋或恩替卡韋聯合甘草酸二胺治療CHB患者臨床療效相當，均較單一護肝藥物治療更具優勢，且藥物安全性好。

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