不同核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎患者對eGFR的影響

徐勇，馮繼紅，李榮寬，聶振汪，楊小舟

最近，一些前瞻性研究表明，替比夫定（telbivudine，LDT）治療患者估算的腎小球濾過率（eGFR）有所改善[1-4]。我們在入選的無糖尿病和高血壓的CHB患者觀察了核苷（酸）類似物（NAs）治療后24個月eGFR的變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 本研究使用的數據來自大連醫科大學附屬第二醫院感染病科回顧性隊列研究，這項研究方案獲得該院醫學倫理委員會批準，所有患者簽署了知情同意書。2013年3月～2017年3月接受TDF、LDT或ETV治療的所有CHB患者，符合2010年我國《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準[5]，納入患者至少已接受24個月NAs治療，排除急性乙型肝炎、器官移植、糖尿病、肝衰竭、肝硬化、高血壓、任何惡性腫瘤、丙型肝炎病毒或HIV重疊感染、膿毒癥或胃腸出血患者。

1.2 治療方案 在連續468例患者中，其中57例患者治療不超過2年，68例患者合并有高血壓，76例患者合并糖尿病，58例患者缺乏sCr數據，39例患者合并有肝硬化，6例患者eGFR＜30 ml·min-1·1.73 m-2），在剩下的164例CHB患者中，接受TDF（葛蘭素史克公司）治療40例，接受LDT（北京若華公司）治療56例，接受ETV（中美上海施貴寶制藥）治療68例。

1.3 檢測 使用MODULP800全自動生化分析儀（德國羅氏公司）測定血生化指標，分析基線時、12個月、24個月肝功能、腎功能、肌酸激酶和血磷水平；采用熒光定量PCR法檢測血清 HBV DNA（試劑盒由上海科華生物工程有限公司提供）。應用慢性腎臟病流行病學合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI） 協作組發布的計算公式[19]計算eGFR=141×[sCr/k]α×0.993年齡×1.018（女性）×1.159（非裔美國人），其中女性k為0.7，α為-0.329；男性k為0.9，α為 -0.411。以 eGFR＜90 ml·min-1·1.73 m-2作為腎功能損傷的標準。

1.4 統計分析 應用SPSS 19.0版軟件行統計分析。將血清HBV DNA水平行對數轉換，計量資料以±s表示，采用配對t檢驗，計數資料以%表示，采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者基線特征 三組在已知可能影響腎功能的因素，比如性別、年齡、血清HBV DNA水平和預先存在的腎功能狀態（包括肌酐和eGFR水平）方面匹配（P＞0.05，表1），具有可比性。

表1 三組患者基線資料（%，±s）比較

表1 三組患者基線資料（%，±s）比較

ETV（n=68） TDF（n=40） LDT（n=56） P男性 49（72.1） 32（80.0） 42（75.0） 0.655年齡（歲） 53.2±12.1 54.6±11.7 56.8±11.9 0.523 ALT（U/L） 226±316 254±347 273±362 0.226 HBVDNA（lgcopies/ml） 6.5±1.4 6.3±1.7 6.7±1.3 0.061 sCr（μmol/L）77.6.±17.374.4±17.176.5±17.50.439 eGFR（ml·min-1·1.73 m-2） 93.4±9.8 98.6±11.2 96.6±10.3 0.138 eGFR＜90（ml·min-1·1.73 m-2） 18（26.5） 9（22.5） 13（23.2） 0.870 HBeAg陽性 21（30.8） 11（27.5） 14（25.0） 0.766

2.2 三組eGFR變化比較 在治療24 m，ETV和TDF治療患者sCr較基線無明顯變化（P=0.068，P=0.058）,eGFR 較基線下降（P=0.041、P=0.016），而 LDT組sCr較基線下降（P=0.022），eGFR較基線顯著增加（P=0.002，表2、表3、圖1、圖2）。在基線，三組患者無 eGFR＜50 ml·min-1·1.73 m-2者，但在ETV治療的第13 m和TDF治療的18 m時，分別有 1 例患者發生 eGFR＜50ml·min-1·1.73 m-2，藥物劑量被迫自1次/d口服，遞減至隔日1次。

表2 三組sCr和eGFR（±s）變化比較

表2 三組sCr和eGFR（±s）變化比較

與基線組比，①P＜0.05

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表3 三組eGFR變化（%）

圖1 三組血清sCr水平變化

圖2 三組eGFR水平變化

3 討論

由于NAs可能發生的不良反應，包括肌病、腎病、周圍神經病、乳酸性酸中毒和骨礦物質密度降低等，其中與核苷酸治療相關的腎毒性受到最多的關注[6-8]。一些患者由于出現上述的副作用很難繼續使用這些必需的藥物。TDF是最有效的NAs之一。然而，其潛在的腎毒性仍然受到質疑。實際上，TDF的腎臟不良事件大多報告發生在艾滋病患者[9-12]。已有報道，應用TDF治療患者2年后出現 eGFR下降[13-18]，長期應用TDF對近端腎小管的潛在影響仍然需要考慮，Fanconi綜合征是近端腎小管的一種罕見疾病。迄今為止，有幾例與應用TDF相關的Fanconi綜合征的報道[19-22]。CHB和CKD之間有密切的關系，來自德國的137例CHB患者的現實隊列研究數據表明，在開始抗病毒治療之前33.3%CHB患者存在2期CKD[23]。類似地，對290例亞洲CHB患者的隊列研究發現，35%～45%患者在治療前有 2 期 CKD[24]，本研究有 24.5%（40/164））患者在抗病毒治療之前出現腎功能損傷（eGFR＜90 ml·min-1·1.73 m-2）。

Tsai et al[18]進行一項141例小樣本縱隊研究，應用TDF、LDT、ETV初治CHB患者治療2年，發現LDT和ETV組患者eGFR均顯著增加（73.5±10.8 ml·min-1·1.73 m-2對 83.9 ±21.4 ml·min-1·1.73 m-2，P=0.003、75.6±9.5 ml·min-1·1.73 m-2對 79.3±14.2 ml·min-1·1.73 m-2，P=0.012），而 TDF 組患者eGFR 明顯降低（78.3±11.6 ml·min-1·1.73 m-2對73.0 ±13.1 ml·min-1·1.73 m-2，P=0.012）。本研究結果顯示，在治療24個月，ETV組和TDF組 eGFR較基線下降（P=0.041、P=0.016），LDT組 eGFR 較基線上升（P=0.002）。有許多回顧性長期隊列研究顯示，ETV治療后eGFR沒有改善，但也未報道有致命的腎毒性發生，說明其安全性和耐受性較好[5，16，17]。然而，很多研究并未排除糖尿病和高血壓患者，他們可能攜帶了腎功能惡化的危險因素。最近一項來自土耳其的大型隊列研究[16]顯示，在核苷（酸）類治療 2年的 895例（302例 LAM、27例 LDT、282例ETV、273例TDF和11例ADV）患者，ETV治療者eGFR 無明顯改變（96.2±22.5 ml·min-1·1.73 m-2對95.9±23.9 ml·min-1·1.73 m-2，P=0.535），而 TDF 治療者出現 eGFR 降低（100.72±25.19 ml·min-1·1.73 m-2對 96.72±25.67 ml·min-1·1.73 m-2，P=0.001）。然而，在ETV和TDF治療的CHB患者中分別有8.9%和4.8%合并糖尿病，10.3%和5.9%合并有高血壓。在無失代償期肝硬化的CHB患者中，19.9%ETV治療者和8.9%TDF治療者eGFR自60～90 ml·min-1·1.73 m-2轉變為 ＞90 ml·min-1·1.73 m-2。Lee et al[25]對694例CHB患者進行隊列研究，使用線性混合模型分析從基線到第6、12和18個月eGFR的變化。與基線時eGFR相比，LDT組在第18個月時eGFR增加了7.6%。然而，ETV組在第18個月時eGFR降低了4.1%。在LDT治療的伴有糖尿病、高血壓、肝硬化或 eGFR ＜90 ml·min-1·1.73 m-2的患者中，eGFR顯示穩定的改善，而在ETV治療的具有相同亞組的患者中eGFR卻降低。在LDT治療期間，eGFR逐漸增加，特別是在基線時存在輕度異常的eGFR患者，以及伴有糖尿病、高血壓和肝硬化患者，而在ETV治療患者，eGFR也降低。在本研究中，三組在治療前均顯示穩定的eGFR水平，我們確定CHB伴有腎功能損傷患者，無糖尿病和高血壓病史，無化療藥物治療史，以排除影響腎功能的混雜因素。本研究在ETV和TDF治療組，分別有16.7%（3/18）和 44.4%（4/9）基線腎功能正常患者在治療過程中進展成 eGFR＜90 ml·min-1·1.73 m-2，而69.2%(9/13）基線腎功能受損的LDT治療患者eGFR水平卻在治療過程中恢復至正常（≥90 ml·min-1·1.73 m-2）。在本研究中，只有 25例患者 eGFR升高≥20%，并且80%（20/25）來自LDT治療組，而在出現eGFR下降的患者中，ETV組和TDF治療組分別占 79.41%（54/68） 和 82.50%（33/68），eGFR 下降≥20%的患者僅2例，其中ETV組1例（1.47%），TDF組1例（2.50%）。我們的這些研究結果表明，經過24個月的治療后，ETV和TDF治療與CHB患者eGFR降低相關，LDT治療與CHB患者eGFR改善相關，與其他的研究發現LDT單一療法有益于腎臟功能改善類似[4-8，26]。

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