腸道菌群和TLRs在結(jié)直腸癌中的作用

趙 柳， 劉 靜， 張德凱

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150086

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)作為全球女性第二常見、男性第三常見的癌癥，具有較高的發(fā)病率和死亡率[1]。2012年全世界新發(fā)病例近140萬例，死亡人數(shù)為694 000例[2]。多種因素可影響CRC的發(fā)生、發(fā)展，但確切原因及機制仍不明確。Toll樣采體(Toll-like receptors,TLRs)識別特定病原體相關(guān)模式分子，參與抗原的先天免疫識別和細胞活化，介導(dǎo)固有免疫炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)宿主防御感染、腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)和黏膜先天免疫功能。各種原因所致的腸上皮損傷可促進細菌移位，腸道微生物可通過多種途徑誘導(dǎo)腸道發(fā)生自身免疫炎性反應(yīng)。炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)，如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，是CRC的已知危險因素，這表明感染及慢性炎癥與惡性疾病有關(guān)[3]。腸道細菌可通過激活TLRs影響CRC，因此，干擾調(diào)節(jié)腸道細菌和TLRs可能達到對CRC免疫治療的目的。

1 腸道菌群與CRC的聯(lián)系

CRC患者的糞便或腫瘤組織中具核梭桿菌、脆弱擬桿菌、糞腸球菌、溶血性鏈球菌和大腸桿菌等的較高比例，而產(chǎn)丁酸鹽的細菌在癌癥患者中消耗殆盡[4]。

1.1具核梭桿菌的致癌作用具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum，F(xiàn)n)具有高度黏附性和侵入結(jié)腸上皮細胞的能力。Fn與CRC間的聯(lián)系主要與其Fap2和FadA兩種外膜蛋白有關(guān)[5]。Fap2可抑制NK細胞的細胞毒性和淋巴細胞活性。因此，感染Fn的腫瘤細胞可免受NK細胞和免疫細胞攻擊，這有助于Fn的侵襲能力。另外，F(xiàn)n可以通過FadA黏附和侵襲腸上皮細胞和內(nèi)皮細胞。FadA與細胞上的E-鈣黏蛋白結(jié)合并激活β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致癌基因、Wnt基因和炎癥基因的表達水平升高，最終誘導(dǎo)黏蛋白的分泌和炎性細胞因子(如腫瘤壞死因子-α，TNF-α)的表達。……