非酒精性脂肪性肝病與結(jié)直腸癌

徐 言 綜述，石翠翠，范建高 審校

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是全球第一大慢性肝臟病，被認(rèn)為是代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）的肝臟表現(xiàn)，與MS及其組分（胰島素抵抗、肥胖、脂代謝紊亂、高血壓、糖尿病）密切相關(guān)。NAFLD的疾病譜包括：?jiǎn)渭冃灾靖巍⒎蔷凭灾拘愿窝祝╪onalcoholic steatohepatitis，NASH）以及肝硬化和肝細(xì)胞肝癌[1]。近20年來(lái)亞洲國(guó)家NAFLD增長(zhǎng)迅速并且呈低齡化發(fā)病趨勢(shì)[2]。

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球目前最常見(jiàn)的癌癥，并且是美國(guó)乃至全世界癌癥死亡的第二大原因[3]。在過(guò)去的幾十年中，亞洲CRC發(fā)病率呈逐步上升趨勢(shì)，近年來(lái)新的證據(jù)表明，超過(guò)75%-95%的CRC發(fā)生在很少或根本沒(méi)有遺傳風(fēng)險(xiǎn)[4]。CRC的發(fā)病與不健康的生活方式、遺傳、環(huán)境、藥物等密切相關(guān)。大多數(shù)CRC起源于良性腫瘤。結(jié)直腸腺瘤性息肉是一種高發(fā)的腸良性腫瘤，是重要的癌前病變，其發(fā)展過(guò)程被稱為腺瘤-癌序列，它是侵襲性CRC的先兆。近來(lái)許多研究表明NAFLD是結(jié)直腸腺瘤性息肉的危險(xiǎn)因素。

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指由胰島素促進(jìn)的葡萄糖攝取和利用效率下降及其導(dǎo)致的代償性高胰島素血癥，是MS和2型糖尿病等發(fā)生的重要根源。早在上世紀(jì)就有研究證明IR與CRC呈正相關(guān)，是大腸腺瘤性息肉、CRC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。

本文對(duì)NAFLD與CRC的關(guān)系及相關(guān)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述如下。

1 NAFLD是CRC的危險(xiǎn)因素

目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均有關(guān)于NAFLD與CRC關(guān)系的報(bào)道。Hwang et al第一個(gè)提出了NAFLD與結(jié)直腸腺瘤性息肉患病率增加之間的關(guān)聯(lián)。在他們的研究中，有2917名受試者接受了全結(jié)腸鏡、腹部超聲和肝功能酶學(xué)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)超聲診斷的NAFLD患者（n=945）腺瘤性息肉的患病率（24.4%）顯著高于對(duì)照組（16.5%）；多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD獨(dú)立于年齡、性別、吸煙狀況、MS、高血壓和糖尿病等與大腸腺瘤性息肉的風(fēng)險(xiǎn)升高顯著相關(guān)（比值比，1.28；95%可信區(qū)間，1.03～1.60）。此外，他們還發(fā)現(xiàn)NAFLD是腺瘤性息肉的獨(dú)立于年齡、性別、吸煙狀況、MS、高血壓和糖尿病的預(yù)測(cè)因素。如果不及時(shí)治療，這些息肉可能通過(guò)腺瘤-癌序列發(fā)展成CRC[6]。

Aktas et al進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性分析顯示，在NAFLD患者中CRC組計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed tomography，CT）的肝密度值與對(duì)照組相比明顯降低[7]。陳羽等的一項(xiàng)回顧性研究顯示，201例NAFLD患者結(jié)直腸病變檢出率（42.8%）顯著高于861例對(duì)照組（32.9%），并且NAFLD患者中、重度不典型增生的比例亦顯著增高[8]。Wong et al在380例40～70歲人群的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，經(jīng)磁共振或肝活檢證實(shí)的199例NAFLD患者有較高的腺瘤性息肉的患病率（34.7%vs 21.5%；P=0.043）和罹患 CRC比例（18.6%vs 5.5%；P=0.002）。其中135名患者進(jìn)行了肝活檢，在經(jīng)肝活檢證實(shí)的NAFLD患者中，NASH患者（n=49）與單純性脂肪肝患者（n=86）相比，有較高的腺瘤性息肉患病率（51%vs 25.6%；P=0.005）和 CRC 比例（34.7%vs 14%；P=0.011）；這些研究結(jié)果獨(dú)立于血脂異常、糖尿病、肥胖、高血壓等代謝因素[9]。提示NAFLD/NASH與結(jié)直腸腺瘤性息肉的風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。值得注意的是，該研究有很大比例的年輕患者，他們的年齡遠(yuǎn)低于目前被推薦行常規(guī)腸道篩查的年齡。

Ahn et al研究顯示，在NAFLD患者中各種類型的結(jié)直腸腫瘤（38%vs.28.9%）和進(jìn)展期 CRC（2.8%vs.1.9%）的患病率都顯著高于無(wú)NAFLD的對(duì)照人群；進(jìn)一步將NAFLD患者根據(jù)病情的嚴(yán)重程度分層發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重肝臟病變的患者罹患結(jié)直腸腫瘤和進(jìn)展期CRC的風(fēng)險(xiǎn)高于輕度肝臟病變的患者。提示NAFLD及其嚴(yán)重程度與結(jié)直腸腫瘤和進(jìn)展期CRC密切相關(guān)[10]。

王菲等將158例結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)的結(jié)直腸腺瘤患者根據(jù)有無(wú)脂肪肝分為NAFLD組（n=78）及對(duì)照組（n=80），結(jié)果發(fā)現(xiàn)在1～3年的隨訪期間NAFLD組結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率顯著高于對(duì)照組（60.3%vs 41.3%，P＜0.05）[11]。在一項(xiàng)針對(duì)韓國(guó)婦女的大型回顧性隊(duì)列研究中，Lee et al發(fā)現(xiàn)了NAFLD與CRC存在顯著關(guān)聯(lián)。這項(xiàng)研究包括5517名35至80歲的婦女，其中15.1%患有NAFLD，在2002年～2006年的隨訪期間共有65名婦女被發(fā)現(xiàn)有腺瘤性息肉，15名婦女被發(fā)現(xiàn)有CRC。研究表明，調(diào)整年齡、吸煙史等因素后，NAFLD患者患腺瘤性息肉的風(fēng)險(xiǎn)增加1.94倍（95%可信區(qū)間，1.11～3.40），患CRC的風(fēng)險(xiǎn)增加3.08倍（95%可信區(qū)間，1.02～9.34）。他們認(rèn)為組織學(xué)證實(shí)的NASH患者有顯著的CRC風(fēng)險(xiǎn)。盡管NAFLD增加腺瘤性息肉和CRC的發(fā)病率，但NAFLD的存在并沒(méi)有影響CRC的預(yù)后及治療效果，尤其是不會(huì)增加CRC根治術(shù)后的復(fù)發(fā)率[12]。Karube et al報(bào)道NAFLD可以減少CRC患者轉(zhuǎn)移性肝癌的發(fā)病率，可能的原因是脂肪變的肝細(xì)胞抑制肝轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長(zhǎng)[13]。Min et al[14]研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD的存在不會(huì)對(duì)CRC患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響，主要是因?yàn)镹AFLD不影響CRC患者的手術(shù)及術(shù)后放化療的效果。

Touzin et al研究雖然未能發(fā)現(xiàn)NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病率增高，但是NAFLD與腺瘤性息肉數(shù)目增多有關(guān)[15]。在這項(xiàng)回顧性研究中，233例患者進(jìn)行了結(jié)腸鏡和腹部超聲檢查，94例超聲診斷為NAFLD。NAFLD組腺瘤性息肉的發(fā)病率與對(duì)照組相似（24.4%比25.1%），即使調(diào)整了種族、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）和家族史等因素后，兩組之間仍無(wú)顯著性差異；但是NAFLD組腺瘤的平均數(shù)量顯著高于對(duì)照組。Stadlmayr et al的研究也支持這一觀點(diǎn)，此外，他還指出男性NAFLD患者更容易發(fā)生直腸（40/367 vs 8/236；P=0.004）的管狀腺瘤（127/367 vs 56/236；P=0.006）；而女性NAFLD患者則更易發(fā)生近端結(jié)腸（51/265 vs 40/343；P=0.041）的管狀腺瘤（59/265 vs 48/343；P=0.011），他們認(rèn)為應(yīng)該確定性激素和表觀遺傳因素在多大程度上決定結(jié)直腸息肉的位置，從而決定CRC的起源[16]。而Sanna et al研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的結(jié)直腸息肉通常位于橫結(jié)腸及右半結(jié)腸，與性別無(wú)關(guān)[17]。Wong et al認(rèn)為NAFLD患者，尤其是NASH患者，更容易發(fā)生右半結(jié)腸CRC[9]。

Basyigit et al通過(guò)橫斷面研究探討IR穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的IR和超聲診斷的NAFLD對(duì)CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IR患者CRC及腺瘤的患病率都顯著高于對(duì)照組（P=0.005，P=0.008），然而NAFLD患者CRC的患病率顯著降低于對(duì)照組（P=0.001）。在多因素Logistic回歸分析中，無(wú)論是結(jié)直腸腺瘤還是CRC的發(fā)病都僅與IR存在相關(guān)性（OR:2.338，95%可信區(qū)間:1.080～4.993，P=0.003；OR:5.023，95%可信區(qū)間 :1.789～9.789，P=0.001），而 CRC的風(fēng)險(xiǎn)與 NAFLD的缺乏明顯相關(guān)（OR：7.380，95%可信區(qū)間：3.069～7.961，P=0.010）。但在無(wú) NAFLD的 IR患者中，CRC風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（OR：5.218，95%可信區(qū)間：1.538～7.448，P=0.017）。提示沒(méi)有NAFLD的IR可以預(yù)測(cè)CRC[18]。

NAFLD特別是NASH患者肝病以及糖尿病、心血管疾病和惡性腫瘤相關(guān)死亡率都較對(duì)照人群顯著增高[19]。Adams et al觀察了在9年隨訪時(shí)間中NAFLD對(duì)于337例2型糖尿病患者死亡率的影響，其中116例在隨訪的0.9±4.6年中發(fā)現(xiàn)NAFLD。結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAFLD可以增加糖尿病患者肝病死亡率和全因死亡率；多元回歸分析顯示NAFLD不僅增加糖尿病各項(xiàng)并發(fā)癥及缺血性心臟病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，還增加患者惡性腫瘤的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 2.3；95%可信區(qū)間：0.9～5.9；P=0.09），尤其是消化系統(tǒng)腫瘤[20]。Wong et al使用不同的方法來(lái)評(píng)估有CRC家族史的NAFLD患者行CRC篩查的成本效益，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于50歲以上的有CRC家族史的NAFLD患者進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查有較高的費(fèi)用效益比[21]。

Bhatt et al在一項(xiàng)針對(duì)肝移植患者病情評(píng)估的回顧性分析中提出，NAFLD患者與其他終末期肝臟病患者相比，結(jié)直腸息肉的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高了2.5倍，而結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高了2倍[22]。Huang et al研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD是結(jié)直腸腺瘤形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR：1.45，95%可信區(qū)間：1.07～1.98），且NAFLD患者發(fā)生新發(fā)腺瘤的概率增加了45%[23]。

2 NAFLD促進(jìn)CRC發(fā)病的機(jī)制

NAFLD與IR、肥胖、高脂血癥、2型糖尿病以及MS密切相關(guān)，NAFLD患者中肥胖患病率在30%和100%之間，而2型糖尿病患者的患病率在10%和75%之間[24]。有人認(rèn)為到2030年，NAFLD將成為肝移植最常見(jiàn)的適應(yīng)癥[25]。大量研究顯示，肥胖、糖尿病、高血壓病、MS等與CRC密切相關(guān)。Lee et al薈萃分析16項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究累計(jì)58917例CRC患者的死亡率與診斷前后BMI的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在4.9年至20年（中位數(shù)為9.9年）的隨訪期間BMI與CRC預(yù)后之間呈現(xiàn)U型關(guān)系。在腫瘤確診之前，體重過(guò)輕僅與全因死亡率增加有關(guān)（RR：1.63，95%可信區(qū)間：1.18～2.23，P＜0.01），而肥胖（BMI 30 kg/m2）與全因死亡率增加（RR 1.25，95%可信區(qū)間：1.14～1.36，P＜0.01）和 CRC死亡率增加（RR 1.22，95%可信區(qū)間：1.003～1.35，P＜0.01）都相關(guān)；另一方面，CRC診斷后的體重過(guò)輕（RR 1.33，95% 可信區(qū)間：1.20～1.47，P＜0.01）和肥胖（RR 1.08，95%可信區(qū)間：1.03～1.3，P＜0.01），特別是II/III級(jí)肥胖 （BMI 35 kg/m2；RR 1.13，95%可信區(qū)間：1.04～1.23，P＜0.01）都與全因死亡率增加顯著相關(guān)[26]。另有流行病學(xué)研究顯示，高脂飲食、腹型肥胖、高脂血癥、高血糖等都與CRC獨(dú)立相關(guān)[27]，而調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)和應(yīng)用降低血脂的他汀類藥物則可以降低CRC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[28]。

近來(lái)，更有組織學(xué)證實(shí)，NASH患者與單純性脂肪肝患者相比，伴有高度異型增生的腺瘤性息肉的風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。高脂肪、高熱量、低纖維素飲食導(dǎo)致肥胖、IR、糖脂代謝異常以及系統(tǒng)性低度炎癥狀態(tài)可能是NAFLD及其相關(guān)結(jié)直腸腺瘤和CRC發(fā)病的共同機(jī)制[29]。肝臟脂質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激可以激活炎癥因子，抗炎因子水平降低和炎癥因子循環(huán)水平升高是這些NAFLD的后果。許多作者認(rèn)為這種致病機(jī)制導(dǎo)致了慢性低度炎癥狀態(tài)，被認(rèn)為是NAFLD的重要致病機(jī)制[30]。NAFLD患者通常存在低脂聯(lián)素血癥、高胰島素血癥伴血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）水平升高，而這些因子的改變可以通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制凋亡誘導(dǎo)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[31]。胰島素和IGF-1受體在細(xì)胞增殖、凋亡中起著重要作用，并與支持腫瘤生長(zhǎng)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的增多有關(guān)[15]。NAFLD特別是NASH患者血清脂聯(lián)素水平顯著低于健康對(duì)照組[31]，并與結(jié)直腸腺瘤、CRC相關(guān)[32]，而血清高脂聯(lián)素水平則與結(jié)腸直腸腺瘤的發(fā)病負(fù)相關(guān)[33]。胰島素作為一種生長(zhǎng)因子，會(huì)影響正常和腫瘤上皮細(xì)胞上的生物學(xué)活性，直接或間接地通過(guò)IGF-1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、抑制其凋亡，并促進(jìn)VEGF的分泌，從而參與CRC的發(fā)病[34]。

高胰島素血癥也可能影響CRC的發(fā)展，間接地通過(guò)抑制IGF-1的結(jié)合蛋白（IGFBP-1，2，3）提高胰島素的生物利用度[35]。William et al分析了IGFBP-3在CRC發(fā)病中的獨(dú)立作用[36]。IGFBP-3可以加強(qiáng)DNA損傷后p53依賴性凋亡。因此，IGFBP-3的降低可能促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤生長(zhǎng)，促進(jìn)異常細(xì)胞的增殖和腫瘤的發(fā)生，提示IGFBP-3可能在人類正常結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡及分化中起重要的調(diào)控作用。Ferroni et al報(bào)道，腫瘤壞死因子α（TNFα）在腫瘤細(xì)胞的增殖和血管再生中起到了重要作用，而脂聯(lián)素能直接抑制TNFα的表達(dá)[37]。許多研究也探討了瘦素的作用，瘦素與肥胖和NAFLD密切相關(guān)[38]。有研究表明，瘦素可以誘導(dǎo)癌變，而脂聯(lián)素則可以減少細(xì)胞增殖。提示脂聯(lián)素可能通過(guò)干擾瘦素的代謝從而產(chǎn)生抗癌作用，但在NAFLD時(shí)伴隨的低脂聯(lián)素血癥和高瘦素血癥則可能起到致癌作用[39]。

3 總結(jié)與展望

CRC是全世界癌癥死亡的主要原因之一，而在高危人群中篩查結(jié)直腸腺瘤和CRC則可降低CRC的發(fā)病率和死亡率[9]。大多數(shù)指南建議對(duì)于50歲以上的無(wú)癥狀成人應(yīng)常規(guī)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，此外，許多CRC篩查指南認(rèn)為肥胖、飲酒和吸煙是增加CRC風(fēng)險(xiǎn)的因素，對(duì)于這些人群，建議早期進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。鑒于NAFLD是肥胖和MS的肝臟表現(xiàn)，并與CRC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，NAFLD特別是合并IR的中老年NASH患者需要進(jìn)行結(jié)直腸腺瘤和CRC的篩查[39]。通過(guò)改變生活方式以及他汀類藥物等防治代謝性和心血管危險(xiǎn)因素，有可能減緩或防止NAFLD患者腺瘤-CRC進(jìn)程。及時(shí)處理結(jié)腸鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的腺瘤和早癌不僅可以降低CRC的發(fā)生率，而且還可以預(yù)防其他相關(guān)疾病的發(fā)生[40]。食用低脂、高纖維食物，減少紅肉和酒精的攝入，可以減少CRC的發(fā)生[41，42]。對(duì)于結(jié)腸近端病變的NASH患者，結(jié)腸鏡檢查是首選的篩查方法。此外，MS患者近端結(jié)腸病變更可能發(fā)展為癌，且只有全結(jié)腸鏡檢查才可檢測(cè)到[9]。

[1]Byrne CD，Targher G.Ectopic fat，insulin resistance，and nonalcoholic fatty liver disease:implications for cardiovascular disease.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2014.34（6）:1155-1161.

[2]Fan JG，F(xiàn)arrell GC.Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China.J Hepatol，2009，50（1）:204-210.

[3]Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al.Global cancer statistics，2012.CA Cancer J Clin，2015，65（2）:87-108.

[4]Sung JJ，Lau JY，Goh KL，etal.Increasing incidence of colorectalcancerin Asia:implicationsforscreening.Lancet Oncol，2005，6（11）:871-876.

[5]McKeown-Eyssen G.Epidemiology of colorectal cancer revisited:are serum triglycerides and/or plasma glucose associated with risk.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1994，3（8）:687-695.

[6]Hwang ST，Cho YK，Park JH，et al.Relationship of non-alcoholic fatty liver disease to colorectal adenomatous polyps.J Gastroenterol Hepatol.2010.25（3）:562-567.

[7]Aktas E，Uzman M，Yildirim O，et al.Assessment of hepatic steatosis on contrast enhanced computed tomography in patients with colorectalcancer.IntJClin Exp Med，2014，7（11）:4342-4346.

[8]陳羽，袁瑜，朱彥華，等.非酒精性脂肪性肝病并發(fā)結(jié)直腸粘膜癌變的臨床特征.實(shí)用肝臟病雜志，2012，15（6）:557-558.

[9]Wong VW，Wong GL，Tsang SW，et al.High prevalence of colorectal neoplasm in patients with non-alcoholic steatohepatitis.Gut，2011，60（6）:829-836.

[10]Ahn JS，Sinn DH，Min YW，etal.Non-alcoholicfatty liver diseases and risk of colorectal neoplasia.Aliment Pharmacol Ther，2017，45（2）:345-353.

[11]王菲，王允野.非酒精性脂肪性肝病并結(jié)直腸息肉發(fā)病特點(diǎn)研究. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2015，13（12）:39-40.

[12]Lee YI，Lim YS，Park HS.Colorectal neoplasms in relation to non-alcoholic fatty liver disease in Korean women:a retrospective cohort study.J Gastroenterol Hepatol.2012，27（1）:91-95.

[13]Karube H，Masuda H，Hayashi S，et al.Fatty liver suppressed the angiogenesis in liver metastatic lesions.Hepatogastroenterology，2000，47（36）:1541-1545.

[14]Min YW，Yun HS，Chang WI，et al.Influence of non-alcoholic fatty liver disease on the prognosis in patients with colorectal cancer.Clin Res Hepatol Gastroenterol，2012，36（1）:78-83.

[15]Touzin NT，Bush KN，Williams CD，et al.Prevalence of colonic adenomasin patientswith nonalcoholic fatty liverdisease.Therap Adv Gastroenterol，2011，4（3）:169-176.

[16]Stadlmayr A，Aigner E，Steger B，et al.Nonalcoholic fatty liver disease:an independent risk factor for colorectal neoplasia.J Intern Med，2011，270（1）:41-49.

[17]Sanna C，Rosso C，Marietti M，et al.Non-alcoholic fatty liver disease and extra-hepatic cancers.Int J Mol，Sci，2016，17（5）:1232-1236.

[18]Basyigit S，Uzman M，Kefeli A，et al.Absence of non-alcoholic fatty liver disease in the presence of insulin resistance is a strong predictor for colorectal carcinoma.Int J Clin Exp Med，2015，8（10）:18601-18610.

[19]Alam S，Mustafa G，Alam M，et al.Insulin resistance in developmentand progression ofnonalcoholic fatty liverdisease.World J Gastrointest Pathophysiol，2016，7（2）:211-217.

[20]Adams LA，Harmsen S，St SJL，et al.Nonalcoholic fatty liver disease increases risk of death among patients with diabetes:a community-based cohort study.Am J Gastroenterol，2010，105（7）:1567-1573.

[21]Wong MC，Ching JY，Chan VC，et al.Screening strategies for colorectal cancer among patients with nonalcoholic fatty liver disease and family history.Int J Cancer，2016，138（3）:576-583.[22]Bhatt BD，Lukose T，Siegel AB，et al.Increased risk of colorectal polyps in patients with non-alcoholic fatty liver disease undergoing liver transplantevaluation.J GastrointestOncol，2015，6（5）:459-468.

[23]Huang KW，Leu HB，Wang YJ，et al.Patients with nonalcoholic fatty liver disease have higher risk of colorectal adenoma after negative baseline colonoscopy. Colorectal Dis，2013，15（7）:830-835.

[24]Muhidin SO，Magan AA，Osman KA，et al.The relationship between nonalcoholic fatty liver disease and colorectal cancer:the future challenges and outcomes of the metabolic syndrome.J Obes.2012，2012:637538.

[25]Mikolasevic I，Milic S，Orlic L，et al.Factors associated with significant liver steatosis and fibrosis as assessed by transient elastography in patients with one or more components of the metabolic syndrome.J DiabetesComplications，2016，30（7）:1347-1353.

[26]Lee J，Meyerhardt JA，Giovannucci E，et al.Association between body mass index and prognosis of colorectal cancer:a meta-analysis of prospective cohort studies.PLoS One，2015，10（3）:e0120706.

[27]Tabuchi M，Kitayama J，Nagawa H.Hypertriglyceridemia is positively correlated with the development of colorectal tubular adenoma in Japanese men.World J Gastroenterol，2006，12（8）:1261-1264.

[28]Bonovas S，F(xiàn)ilioussi K，F(xiàn)lordellis CS，et al.Statins and the risk of colorectalcancer:a meta-analysisof 18 studiesinvolving more than 1.5 million patients.J Clin Oncol.2007.2（23）:3462-3468.

[29]Wong VW，Hui AY，Tsang SW，et al.Metabolic and adipokine profile of Chinese patients with nonalcoholic fatty liver disease.Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4（9）1154-1161.

[30]Fotbolcu H，Zorlu E.Nonalcoholic fatty liver disease as a multi-systemic disease. World J Gastroenterol，2016，22 （16）4079-4090.

[31]Wong VW，Wong GL，Tsang SW，et al.Genetic polymorphisms of adiponectin and tumor necrosis factor-alpha and nonalcoholic fatty liver disease in Chinese people.J Gastroenterol Hepatol，2008，23（6）:914-921.

[32]Wei EK，Giovannucci E，F(xiàn)uchs CS，et al.Low plasma adiponectin levels and risk of colorectal cancer in men:a prospective study.J Natl Cancer Inst，2005，97（22）:1688-1694.

[33]YamajiT，IwasakiM，SasazukiS，etal.Interaction between adiponectin and leptin influences the risk of colorectal adenoma.Cancer Res，2010，70（13）:5430-5437.

[34]Aleksandrova K，Boeing H，Jenab M，et al.Metabolic syndrome and risks of colon and rectal cancer:the European prospective investigation into cancer and nutrition study.Cancer Prev Res（Phila），2011，4（11）:1873-1883.

[35]Sandhu MS，Dunger DB，Giovannucci EL.Insulin，insulin-like growth factor-I（IGF-I），IGF binding proteins，their biologic interactions，and colorectal cancer.J Natl Cancer Inst，2002，94（13）:972-980.

[36]Williams AC，Collard TJ，Perks CM，et al.Increased p53-dependent apoptosis by the insulin-like growth factorbinding protein IGFBP-3 in human colonic adenoma-derived cells.Cancer Res，2000，60（1）:22-27.

[37]Ferroni P，Palmirotta R，Spila A，et al.Prognostic significance of adiponectin levels in non-metastatic colorectal cancer.Anticancer Res，2007，27（1B）:483-489.

[38]Procaccini C，Galgani M，De Rosa V，et al.Leptin:the prototypic adipocytokineand itsrolein NAFLD.CurrPharm Des，2010，16（17）:1902-1912.

[39]Tilg H，Diehl AM.NAFLD and extrahepatic cancers:have a look at the colon.Gut，2011，60（6）:745-746.

[40]Zauber AG，Winawer SJ，O'Brien MJ，et al.Colonoscopic polypectomy and long-term prevention of colorectal-cancer deaths.N Engl J Med，2012，366980:687-696.

[41]Tuan J，Chen YX.Dietary and lifestyle factors associated with colorectal cancer risk and interactions with microbiota:Fiber，red or processed meat and alcoholic drinks.Gastrointest Tumors，2016，3（1）:17-24.

[42]曹海霞，范建高.非酒精性脂肪性肝病的飲食治療.實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（5）:452-455.