乙型肝炎肝硬化抗病毒治療的進(jìn)展

謝曉綜述，陸倫根審校

HBV感染遍布全球，但在流行分布在地域上及年齡上均有較大差異。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染HBV，其中約2.4億人為慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）感染者[1]，且每年有大約60萬人死于急性或慢性乙型肝炎病毒性感染并發(fā)癥，這其中非洲和亞洲人群感染率最高[2]。在我國(guó)由于大部分乙型肝炎感染發(fā)生在嬰幼兒時(shí)期，因而發(fā)展為慢性及持續(xù)性病毒感染的幾率更高。慢性乙型肝炎感染會(huì)導(dǎo)致一系列進(jìn)展性臨床并發(fā)癥，如肝功能異常、肝硬化、肝細(xì)胞肝癌（hepatocelluar carcinoma，HCC）等。每年全球有超過100萬的乙型肝炎攜帶者死于HBV感染所致的相關(guān)疾病。如果不予治療，約6～20%的CHB患者將在5年內(nèi)發(fā)展為肝硬化[3]。相較于未感染病毒的患者，乙型肝炎病毒攜帶者進(jìn)展為肝癌的概率是其10～100倍，全球由于HBV感染導(dǎo)致肝硬化及肝癌的患者比例分別為30%和45%[4，5]，我國(guó)由于HBV感染引起肝硬化和肝癌的患者比例分別為60%和80%[6]。因而慢性乙型肝炎病毒感染是我國(guó)肝硬化及肝癌的主要病因。有研究表明，有效控制及減少HBV復(fù)制可以改善甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化[7]，減緩或阻止代償期肝硬化向失代償期進(jìn)展，減緩失代償期患者病情進(jìn)一步惡化，減少門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，延長(zhǎng)生存期[8]。持續(xù)高病毒載量是發(fā)生肝硬化的主要危險(xiǎn)因素，與肝硬化發(fā)生率呈正相關(guān)，因而抗病毒治療對(duì)于乙型肝炎肝硬化尤為重要[9]。

1 抗病毒治療對(duì)乙型肝炎肝硬化的價(jià)值

1.1 HBVDNA載量與肝硬化、肝癌密切相關(guān) 流行病學(xué)調(diào)查與臨床隨訪研究證實(shí)，HBV DNA水平與肝纖維化、肝硬化及HCC的發(fā)生有關(guān)。1991～1992年臺(tái)灣進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)3582例CHB患者11年的隨訪研究，對(duì)其血清樣本進(jìn)行HBV DNA檢測(cè)，用超聲診斷肝硬化，其中365人發(fā)生肝硬化。在HBV感染者中，肝硬化發(fā)生率和HBVDNA水平密切相關(guān)，病毒載量≤300copies/mL；300～9.9×103copies/mL；1～9.9×104copies/mL；1～9.9×105copies/mL；106copies/mL 及以上的 CHB 感染者，發(fā)生肝硬化的概率分別為4.5%、5.9%、9.8%、23.5%和36.2%[10]。即HBVDNA載量越高，肝硬化發(fā)生率也越高。在1991年至2004年臺(tái)灣chen et al在關(guān)于HBV研究中共隨訪了3160名乙型肝炎表面抗原攜帶者的HBV DNA及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT），結(jié)果發(fā)現(xiàn)在13年隨訪結(jié)束后HBV DNA始終小于104copies/mL發(fā)生肝癌的概率為0.9%，在隨訪期間HBV DNA降低至104copies/mL以下的患者發(fā)生肝癌的概率為2.1%，HBV DNA拷貝量處于104copies/mL和105copies/mL之間的患者發(fā)生肝癌的概率為2.3%，HBV DNA拷貝量處于105copies/mL和106copies/mL之間的患者發(fā)生肝癌的概率為5.1%，HBV DNA拷貝量處于106copies/mL和107copies/mL之間的患者發(fā)生肝癌的概率為19.8%[11]。在排除年齡、性別、ALT、HBV基因型等因素影響后，HBV DNA可以作為肝癌的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，即HBV DNA越高，肝癌的發(fā)生率也越高，對(duì)應(yīng)地，HBV DNA拷貝量降低越多、越快，表明其對(duì)該藥物治療應(yīng)答好，發(fā)生肝癌的概率也越低。

1.2 降低代償期患者的長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)生率 抗病毒治療不僅可以有效抑制HBV的復(fù)制，改善肝功能，而且能減少肝硬化的并發(fā)癥，延緩肝硬化的進(jìn)展，減少CHB導(dǎo)致的失代償期肝硬化、HCC或死亡的發(fā)生。Zhanget al對(duì)6項(xiàng)研究（3644例患者）進(jìn)行meta分析。分析顯示接受核苷（酸）類藥物治療的肝硬化患者，長(zhǎng)期并發(fā)癥（CHB引起的致死、HCC、失代償期肝硬化）發(fā)生率（8.5%，65/745）明顯低于未接受治療的患者（26.9%，125/465）（RR:0.28，95%CI:0.13-0.58）。在無肝硬化證據(jù)的CHB患者中，接受核苷(酸)類藥物治療組長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)生率（2.0%，19/947）也低于安慰劑組（6.5%，54/825）[12]。因而抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎肝硬化代償期患者的長(zhǎng)期并發(fā)癥率，且對(duì)于未進(jìn)展到肝硬化階段的乙型肝炎患者仍有該作用。

1.3 可改善失代償肝硬化患者的臨床預(yù)后 核苷酸類藥物對(duì)失代償肝硬化患者的CTP（Child-Turcotte-Pugh）、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分均有不同程度的改善。Shimet al[13]給予70例乙型肝炎相關(guān)肝硬化失代償期患者恩替卡韋（entecavir，ETV）0.5mg/天，在第12個(gè)月時(shí)，累計(jì)肝移植率為4.3%，未行肝移植且存活率為87.1%，并且改善了CTP和MELD評(píng)分，66%（36/55）的患者CTP評(píng)分等級(jí)為A，49%（27/55）的患者CTP評(píng)分降低至少2分，HBV DNA及HBeAg轉(zhuǎn)陰的概率分別為92.3%及54%，平均白蛋白、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間、CTP、MELD評(píng)分較用藥前都有明顯改善，分別為 2.8 vs 3.2 g/dl，3 vs 1.9mg/dl，16.3 vs 13.9s，8.1 vs 6.6，11.1 vs.8.8。由此顯示核苷酸類藥物不僅能抑制HBV的復(fù)制，而且對(duì)失代償期肝硬化患者的CTP、MELD評(píng)分均有不同程度的改善，從而改善肝功能。LiawYF et al[14]的一項(xiàng)研究中將191例乙型肝炎肝硬化失代償期患者隨機(jī)分為兩組，分別給予ETV1mg/天、阿德福韋酯（adefovir dipivoxil，ADV）10mg/天，在第 24 周時(shí)，兩組 HBV DNA＜300 copies/mL的概率分別為49%和16%，至第48周時(shí)兩組HBV DNA＜300 copies/mL的概率分別為57%和20%。兩組均有將近2/3的患者CTP評(píng)分改善，兩組MELD評(píng)分在第48周時(shí)分別平均下降了2.6和1.7。上述研究表明抗病毒治療可以不同程度的改善CTP及MELD評(píng)分，不僅對(duì)肝硬化代償期患者而且對(duì)失代償期患者都有改善作用，從而改善肝硬化患者的預(yù)后，延長(zhǎng)生存期。

1.4 逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化 抗病毒治療不僅抑制HBV的復(fù)制及增值，而且在一定程度上可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化及肝硬化。Hadziyannis et al[15]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，在0～48周期間，將185例HBeAg陰性的CHB受試者隨機(jī)分為兩組，一組123例予ADV10mg/天，另一組62例為安慰劑組；至49-96周期間，將剩余的ADV組120例隨機(jī)分為兩組，一組80例繼續(xù)予以ADV 10mg/天，另一組40例為安慰劑組；至97-240周期間，剩余70例患者繼續(xù)以ADV 10mg/天抗病毒治療。在192周及240周進(jìn)行肝組織活檢顯示ADV組肝壞死炎癥改善概率分別為86%和83%，肝纖維化改善概率分別為73%和75%。長(zhǎng)期抗病毒治療不僅耐受良好，而且能夠改善甚至逆轉(zhuǎn)肝臟壞死炎癥情況及肝纖維化，降低肝硬化的發(fā)生幾率。Marcellin et al[16]進(jìn)行的一項(xiàng)在171例HBeAg陽性的患者中比較ADV與安慰劑組織學(xué)、病毒學(xué)、血清學(xué)及生物化學(xué)方面療效的研究。結(jié)果顯示15例在基線及隨訪5年結(jié)束時(shí)均有活檢的患者中，肝壞死炎癥及肝纖維化改善比例分解為67%及60%。Changetal[17]研究了關(guān)于長(zhǎng)期使用ETV對(duì)CHB患者肝纖維化及肝硬化的逆轉(zhuǎn)效果，結(jié)果顯示6年后在57例患者中有96%的患者組織學(xué)得到改善（Knodell壞死炎癥分?jǐn)?shù)減少至少2分且沒有加重），有88%的患者Ishak纖維化評(píng)分存在至少1分的改善。Schiffet al[18]對(duì)10例肝硬化（Ishak纖維化評(píng)分≥4）患者服用ETV抗病毒治療隨訪6年后結(jié)果顯示所有患者在肝組織學(xué)及Ishak纖維化評(píng)分都有改善。相較于基線狀態(tài)，Ishak纖維化評(píng)分及Knodell壞死炎癥評(píng)分平均下降了2.2和7.6。Marcellinetal[19]進(jìn)行的另一項(xiàng)比較替諾福韋酯（Tenofovir disoproxil，TDF）和ADV療效的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，至240周時(shí)，有87%的患者具有組織學(xué)改善，51%的患者存在肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。在用藥前，有28%的患者存在肝硬化（Ishak評(píng)分為5分或6分），用藥后這些肝硬化患者中有74%的患者存在肝硬化逆轉(zhuǎn)的證據(jù)（Ishak評(píng)分下降至少1）。

上述研究均表明長(zhǎng)期抗病毒治療不管對(duì)于進(jìn)展到肝纖維化還是肝硬化患者均有改善甚至逆轉(zhuǎn)作用，延緩疾病進(jìn)程，改善肝功能，減少失代償期肝硬化、肝癌及乙型肝炎相關(guān)死亡事件等的發(fā)生。

1.5 降低肝臟硬度 有研究表明，在肝纖維化進(jìn)程中，肝動(dòng)脈壓力與門靜脈壓力的增高與肝臟硬度密切相關(guān)，即隨著肝纖維化的進(jìn)展，肝臟門靜脈壓力及肝動(dòng)脈壓力增高，導(dǎo)致肝臟硬度增大[20]。因而肝臟硬度可以成為評(píng)估肝臟纖維化程度的一項(xiàng)指標(biāo)，與肝纖維化程度相一致。Osakabe K et al[21]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，納入81例有超過2次的肝臟硬度（Liver stiffness，LS）評(píng)估的患者，52例患者未服用抗病毒藥物，29例患者持續(xù)服用核苷酸及核苷酸類藥物抗病毒治療，對(duì)于接受抗病毒治療的患者，LS值在預(yù)處理、治療后第1年、第2年和第3年時(shí)分別為12.9 kPa、7.5kPa、6.5kPa和4.7kPa，抗病毒治療前后LS值變化率為-37.5%。對(duì)于未接受抗病毒治療的患者，LS值在預(yù)處理、治療后第1年、第2年和第3年時(shí)分別為 6.1 kPa、5.4 kPa，、6.3kPa 和 7.6 kPa，隨訪前后 LS值變化率為8.7%，因此抗病毒治療能顯著降低肝臟硬度，且隨著抗病毒治療時(shí)間的延長(zhǎng)，LS降低越多。KuoYH et al[22]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于影響CHB患者肝臟硬度變化的因素的研究。包含233例CHB患者，其中132例未進(jìn)展到肝硬化患者為組1，101例肝硬化患者為組2，兩組在年齡、性別、糖尿病病人比例及身體質(zhì)量指數(shù)（bodymass index，BMI）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著差異，兩組初始平均肝臟硬度分別為7.9 kPa和16.6 kPa，服用ETV0.5mg/天，兩組平均服用ETV治療時(shí)間分別為36.6周和38.8周，ETV治療后，兩組HBVDNA水平均顯著下降。在組1，服用ETV療前后肝臟硬度均值分別為6.5 kPa和5.4 kPa，組2服用ETV治療前后肝臟硬度平均值分別為12.5 kPa，10.1 kPa，因而服用ETV抗病毒治療后CHB患者可降低肝臟硬度，初始肝臟硬度越高，抗病毒治療后肝臟硬度降低越多。SetoWKet al[23]進(jìn)行的另一項(xiàng)關(guān)于影響長(zhǎng)期服用核苷酸類藥物的CHB患者肝臟硬度的研究，123例重度乙型肝炎肝纖維化患者被納入該研究中，平均服用核苷酸類藥物時(shí)間為87.5個(gè)月，97.5%的患者HBV DNA陰性，其平均肝臟硬度在隨訪前后分別為14.6和8.3kPa，29.3%的患者存在肝纖維化逆轉(zhuǎn)，并且BMI≥25 kg/m2、代謝綜合征及糖尿病這三個(gè)因素影響肝臟硬度降低值，即無這三者影響因素的患者較有這三者影響因素之一的患者肝纖維化逆轉(zhuǎn)率高（43.1%vs 16.9%，P=0.00），因而不僅抗病毒治療可以減低患者肝臟硬度，而且控制BMI及避免代謝綜合征也可降低肝臟硬度。綜上研究，抗病毒治療不僅可以有效降低CHB患者肝臟硬度，且可以降低肝硬化患者肝臟硬度，且對(duì)于肝硬化患者抗病毒治療后LS值降低更明顯。

1.6 降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 有數(shù)據(jù)顯示78%肝癌的發(fā)生與CH及慢性丙肝感染有關(guān)，我國(guó)肝癌病例數(shù)占全世界肝癌病例的55%，且我國(guó)肝癌患者中約85%與感染乙型肝炎病毒有關(guān)，10%與感染丙肝病毒有關(guān)，還有一部分與乙型肝炎合并丙肝病毒染相關(guān)[24]，雖然乙型肝炎患者臨床疾病進(jìn)程為慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌，但并非只有進(jìn)展到肝硬化后才會(huì)發(fā)展為肝癌，有資料顯示非肝硬化乙型肝炎感染者HCC年發(fā)生率為0.5～1.0%[25]，肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%～8%[26]，因而乙型肝炎感染者均有可能進(jìn)展為肝癌。

Hosaka et al[27]進(jìn)行了這樣一個(gè)研究，入組472例ETV0.5mg治療的CHB患者，平均隨訪3.2年，回顧性分析1143例非治療組HBV患者作為對(duì)照組，平均隨訪9.5年，比較兩組肝癌發(fā)生比例。排除基線差別后，隊(duì)列中樣本容量為316例患者，結(jié)果顯示ETV組肝癌發(fā)生率在第2年、第3年、第4年及第5年分別為0.7%、1.2%、2.5%、3.7%，對(duì)照組肝癌發(fā)生率在第2年、第3年、第4年及第5年分別為4%、7.2%、10%、13.7%。由此可見長(zhǎng)期使用ETV抗病毒治療可以顯著降低CHB患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。YangYet al一項(xiàng)meta分析[28]顯示接受干擾素治療的肝硬化患者較對(duì)照組發(fā)生肝癌的概率低。對(duì)于已進(jìn)展到肝硬化階段的患者，干擾素治療組肝癌平均發(fā)生率為11.6%，對(duì)照組肝癌平均發(fā)生率為21.5%，對(duì)于未進(jìn)展到肝硬化階段的患者，干擾素治療組肝癌平均發(fā)生率為0.9%，對(duì)照組肝癌平均發(fā)生率為1.1%。即使是使用拉米夫定（lamivudine，LAM）和ADV這樣的非一線核苷酸類藥物也有同樣效果。對(duì)于已進(jìn)展到肝硬化階段的患者，核苷酸類治療組肝癌平均發(fā)生率為3.9%，對(duì)照組肝癌平均發(fā)生率為22.4%，對(duì)于未進(jìn)展到肝硬化階段的患者，核苷酸類治療組肝癌平均發(fā)生率為1.8%，對(duì)照組肝癌平均發(fā)生率為8%。雖然核苷酸類藥物抗病毒治療CHB仍有較高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展成為肝癌，但肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較未經(jīng)治療的患者低。

2 乙型肝炎肝硬化的治療目標(biāo)更新

近年來各指南對(duì)乙型肝炎肝硬化代償期及失代償治療目標(biāo)并沒有太大差異，對(duì)于代償期肝硬化的治療目標(biāo)為“延緩或降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生”，對(duì)于失代償期肝硬化的治療目標(biāo)則為“改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求，改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期”。由于活躍的HBV復(fù)制會(huì)導(dǎo)致肝功能損害及疾病進(jìn)展，因而長(zhǎng)期持續(xù)抑制病毒復(fù)制尤為重要。這將大大降低HBV的傳染性及致病性，從而減輕肝臟的炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。但事實(shí)上，由于共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（covalently closed circle DNA，cccDNA）持續(xù)存在于被感染肝細(xì)胞核中，并不斷復(fù)制釋放出新的病毒，抗病毒治療并不能完全清除HBV病毒，從而導(dǎo)致了乙型肝炎的復(fù)發(fā)[29]，此外HBV基因會(huì)整合至宿主基因中，這將使基因突變的發(fā)生幾率增高，從而發(fā)生肝癌的幾率也大大增加[30]。因而對(duì)于失代償期肝硬化甚至已經(jīng)進(jìn)展至肝癌的患者來說，抗病毒治療的目的在于改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

3 抗病毒治療的指征

3.1 代償期肝硬化 肝硬化代償期患者因有進(jìn)展到失代償期肝硬化、終末期肝病或肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，因而早期抗病毒治療尤為重要。但究竟何時(shí)開始抗病毒治療，各指南建議各有不同。2010中國(guó)指南[31]建議對(duì)于代償期肝硬化患者治療指針為：“不論ALT是否升高，HBeAg陽性者HBV DNA≥10^4拷貝/mL，HBeAg陰性者HBVDNA≥10^3拷貝/mL。對(duì)于HBVDNA可檢測(cè)到但未達(dá)到上述水平者，如有疾病活動(dòng)或進(jìn)展的證據(jù)，且無其他原因可解釋，在知情同意的情況下，亦可開始抗病毒治療”。2010EASL[32]治療指針為“只要HBV DNA可測(cè)，即使 ALT 正常，需考慮治療”。2012APASL[33]與 2015AASLD[34]建議的治療指針均為“HBV DNA＞2000 IU/mL（相當(dāng)于10^4copies/mL），無論ALT正常或升高”。2015中國(guó)指南[35]則建議對(duì)持續(xù)HBVDNA陽性，存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV或TDF（A1）。IFN有導(dǎo)致肝衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對(duì)于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用。對(duì)于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長(zhǎng)期抗病毒治療。從上述近年來各指南對(duì)比可見，具體肝硬化代償期患者抗病毒治療的指針進(jìn)行了一定的調(diào)整。但都有一個(gè)共同點(diǎn)，即決定是否開始抗病毒治療的唯一因素是HBVDNA水平。從2010年中國(guó)指南區(qū)分HBeAg狀態(tài)，2012年EASL指南建議“只要HBV DNA可測(cè)，即使ALT正常，需考慮治療”，到2015AASLD指南建議“HBV DNA＞2000 IU/mL（相當(dāng)于104copies/mL），無論ALT正常或升高”，再到2015中國(guó)指南建議只要是慢乙型肝炎肝硬化患者均需進(jìn)行抗病毒治療的治療指針，都表明抗病毒治療的研究已越來越深入、細(xì)致，強(qiáng)調(diào)了早期、積極抗病毒治療。對(duì)比我國(guó)與國(guó)外指南可見我國(guó)指南更加強(qiáng)調(diào)區(qū)別治療，即根據(jù)HBeAg不同狀態(tài)建議不同的治療指針，相較HBeAg陽性者，對(duì)HBeAg陰性者降低了抗病毒治療的閾值。對(duì)比我國(guó)指南的變化，強(qiáng)調(diào)了肝硬化患者需要早期抗病毒治療，無論ALT和HBeAg情況，即放寬了肝硬化抗病毒治療的適應(yīng)范圍。

3.2 失代償期肝硬化 對(duì)于失代償期肝硬化患者各個(gè)指南推薦相差不大，均強(qiáng)調(diào)盡早、終身抗病毒治療。2010中國(guó)指南[31]推薦“對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類藥物抗病毒治療”。2012EASL[32]推薦“不管HBV DNA水平的高低都需治療，推薦終身治療，等待肝移植”。2012APASL[33]推薦“若即將發(fā)生或已出現(xiàn)明顯的肝功能失代償，應(yīng)盡早開始抗病毒治療，推薦終身治療”。2015AASLD[34]推薦“HBsAg（+）失代償肝硬化患者要求立即核苷類似物抗病毒治療，同時(shí)準(zhǔn)備肝移植”。在2015中國(guó)指南[35]則推薦“對(duì)持續(xù)HBV DNA陽性，存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV或TDF（A1）。IFN有導(dǎo)致肝衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對(duì)于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用。對(duì)于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長(zhǎng)期抗病毒治療”。對(duì)比我國(guó)指南與國(guó)外指南，我國(guó)指南建議無論ALT/AST水平，只要能檢測(cè)出HBVDNA，均需抗病毒治療，而國(guó)外指南建議只要進(jìn)展到肝硬化失代償期，無論HBV DNA水平高低，就應(yīng)立即開始抗病毒治療，且提出肝移植的建議，可見國(guó)外指南指針較我國(guó)更為寬松，更加強(qiáng)調(diào)早期抗病毒治療。對(duì)比我國(guó)2010年及2015年指南，2015年指南更提倡盡早、積極抗病毒治療，去除了HBV DNA水平的限制，放寬了抗病毒治療的適應(yīng)范圍，且強(qiáng)調(diào)了長(zhǎng)期抗病毒治療。

4 抗病毒藥物的指南推薦

4.1 代償期肝硬化 2010中國(guó)指南[31]推薦“對(duì)于代償期肝硬化患者，因需要較長(zhǎng)期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類藥物治療；因干擾素有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，使用時(shí)應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量”。2012EASL[32]推薦“選擇強(qiáng)效且低耐藥的單藥核苷（酸）類藥物，如：TDF 或 ETV（A1）”。2012APASL[33]中指出：治療伴有明顯的肝功能失代償或即將發(fā)生肝功能失代償?shù)幕颊哌x擇ETV或TDF（IA）。2015AASLD[34]推薦“選擇強(qiáng)效且低耐藥的單藥核苷（酸）類藥物，如：TDF或ETV（A1）。代償性肝硬化患者雖然可以用干擾素，但核苷（酸）類藥物相對(duì)安全”。2015中國(guó)指南[35]中指出：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或干擾素（A1）。干擾素使用時(shí)應(yīng)十分慎重。

上述各指南均建議對(duì)于代償期肝硬化患者首選ETV或TDF，干擾素雖也可使用，但安全性較差，因而干擾素并非是肝硬化抗病毒治療的首選用藥。在有抗病毒指征的患者中，相對(duì)年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮干擾素療[35]。

4.2 失代償期肝硬化 2010中國(guó)指南[31]建議“對(duì)于失代償期肝硬化患者應(yīng)及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類藥物抗病毒治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類藥物治療，不能隨意停藥。IFN治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)于失代償期肝硬化患者屬禁忌證(Ⅱ)”。2012EASL[32]推薦“選擇 ETV 或 TDF（A1），干擾素禁用于失代償期患者”。2012APASL[33]推薦“治療伴有明顯的肝功能失代償或即將發(fā)生肝功能失代償?shù)幕颊哌x擇ETV或TDF（IA）”。2015AASLD[34]推薦“選擇 ETV 或 TDF（A1）”。2015中國(guó)指南[35]推薦“選用ETV或TDF，干擾素禁用”。

上述各指南均建議對(duì)于失代償期肝硬化患者選用ETV或TDF，干擾素類抗病毒藥物禁止用于失代償期肝硬化。有研究表明對(duì)于Child-Pugh B級(jí)或Child-Pugh C級(jí)的失代償患者，干擾素類抗病毒藥物不僅沒有益處，且僅有極低病毒學(xué)和生物化學(xué)應(yīng)答率（在Child-Pugh B級(jí)及Child-Pugh C級(jí)患者中分別為33%和0%），此外還會(huì)引起肝功能惡化甚至肝衰竭、增加細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[36]。因而干擾素類抗病毒藥物禁止用于失代償期肝硬化患者，對(duì)于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎重使用。

乙型肝炎相關(guān)肝硬化的抗病毒治療不僅能夠有效抑制HBV復(fù)制，降低肝硬化及肝癌發(fā)生率，而且可以改善甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，延緩或阻止代償期肝硬化向代償期的進(jìn)展，減緩失代償期患者病情進(jìn)一步惡化，減少門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，延長(zhǎng)生存期，但相應(yīng)方案的選擇需根據(jù)患者年齡、乙型肝炎定量及HBV DNA復(fù)制情況、經(jīng)濟(jì)條件、健康狀況、藥物不良反應(yīng)等綜合考慮，選擇一項(xiàng)最適宜的方案。目前干擾素和核苷酸類藥物為主要抗病毒藥物，對(duì)于肝硬化患者建議優(yōu)先選擇核苷酸類單藥治療，提倡早期、積極抗病毒，但尚存在療程長(zhǎng)、耐藥、不良事件的發(fā)生等弊端，聯(lián)合用藥是否能夠提高療效，縮短療程，減少不良事件及耐藥的發(fā)生，目前研究中兩種核苷酸類藥物聯(lián)用并未明確有上述優(yōu)勢(shì)，還需進(jìn)一步研究。

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