不明原因膽汁淤積診斷思路

熊清芳，楊永峰

膽汁淤積性肝病是各種原因引起的膽汁形成、分泌和（或）排泄異常引起的肝臟病變[1，2]?？蔁o(wú)癥狀，或伴有疲勞、瘙癢、右上腹部不適、黃疸等。持續(xù)膽汁淤積超過(guò)6個(gè)月稱為慢性膽汁淤積，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性膽汁淤積或繼發(fā)性硬化性膽管炎（secondary sclerosing cholangitis，SSC）[3]。引起膽汁淤積的病因復(fù)雜且少（罕）見(jiàn)，而臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)各異，妨礙了臨床醫(yī)生對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)。本文對(duì)不明原因膽汁淤積的臨床診斷思路和流程進(jìn)行了歸納和總結(jié)，以便幫助臨床醫(yī)生能對(duì)該類疾病作出早期、準(zhǔn)確的診斷，從而施以有效的治療。

1 膽汁淤積性肝病的病變部位分類

根據(jù)病變部位的不同，可分為肝內(nèi)和肝外病變（如膽石癥、惡性腫瘤、膽總管狹窄、胰腺癌、膽管腺癌等），以及同時(shí)累及肝內(nèi)和肝外的病變，如原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）。

肝細(xì)胞、毛細(xì)膽管損傷[4]：見(jiàn)于進(jìn)行性家族性膽汁淤積（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）、鈉?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）缺陷病、敗血癥、低磷脂膽汁淤積綜合征、藥物導(dǎo)致的膽汁淤積和膽管消失綜合征。小葉間和/或大的膽管損傷[4]：原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cirrhosis，PBC）、PSC、IgG4相關(guān)性膽管炎、AIDS、Alagille 綜合征、膽管缺少綜合征、囊性纖維化、膽道閉鎖等。

2 膽汁淤積性肝病的病因分類

繼發(fā)性，如病毒性肝炎、藥物或胃腸外營(yíng)養(yǎng)、敗血癥、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、膽石病、缺血性膽管?。ㄟz傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和其他類型的脈管炎）、與AIDS和其他類型的免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎。免疫性，如PBC、PSC、PBC和PSC合并自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）的重疊綜合癥、IgG4相關(guān)性膽管炎、移植物抗宿主病。浸潤(rùn)性，如造血系統(tǒng)疾病、轉(zhuǎn)移癌、淀粉樣變性、肉芽腫性肝炎和其它肉芽腫病、貯積性疾病、副瘤綜合征（霍奇金病、腎癌）、結(jié)節(jié)再生性增生。遺傳代謝性，Wilson病、血色病、卟啉病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、PFIC、BRIC、ICP、囊性纖維相關(guān)肝病（先天性肝纖維化、Caroli’s病等）[5]和Dubin-Johnson綜合征、膽固醇和糖代謝障礙，以及其它罕見(jiàn)?。篈lagille綜合征、Citrin缺陷引起的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（neonatal intrahepatic cholesta sis caused by Citrin deficiency，NICCD）、各種膽汁酸合成缺陷病及線粒體肝病、膽道閉鎖、低磷脂膽汁淤積綜合征。

3 不明原因膽汁淤積性肝病的診斷流程

3.1 首先明確是否有膽汁淤積 2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)頒布的《膽汁淤積性肝病臨床實(shí)踐診療指南》以及我國(guó) 2015年診治共識(shí)建議以堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）超過(guò)1.5倍ULN且谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶（glutamyltranspeptidase，GGT）超過(guò)3倍ULN界值來(lái)診斷膽汁淤積性肝病。但疾病早期常僅表現(xiàn)為血清 ALP和 GGT水平升高，病情進(jìn)展后可出現(xiàn)高直接膽紅素血癥，加之ALP可以有不同的來(lái)源(如肝、腸、骨骼、胎盤(pán)等)以及一些特殊膽汁淤積性肝?。ㄈ鏟FIC 1和2型及BRIC），血清GGT可不增高，2017年EASL臨床指南定義膽汁淤積為血清ALP和 GGT升高和/或直接膽紅素升高[2]，排除病毒肝炎引起的膽汁淤積，稱之為不明原因的膽汁淤積。

3.2 詢問(wèn)病史、既往史、個(gè)人史、家族史、藥物治療史和酒精攝入等情況 詳細(xì)詢問(wèn)疾病的發(fā)生、發(fā)展以及診治經(jīng)過(guò)、既往史、個(gè)人史、旅游和家族史、職業(yè)、感染史（EB、CMV、HIV、細(xì)菌、真菌、結(jié)核等）、用藥史（包括保健品）和飲酒史可為診斷膽汁淤積性肝病提供關(guān)鍵的線索[1]。

研究表明PBC常伴有自身免疫性甲狀腺疾病、干燥綜合征或系統(tǒng)性硬化癥等。而PSC則常伴有炎癥性腸病[5]。SSC常由膽管手術(shù)、缺血、結(jié)石、嚴(yán)重多發(fā)傷等引起，而IgG4膽管炎可能與長(zhǎng)期接觸油漆、柴油和其他石油產(chǎn)品或工業(yè)氣體有關(guān)[5]。約30%藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）呈膽汁淤積型[6]。常見(jiàn)的有阿莫西林/克拉維酸和甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑、合成代謝類固醇或咪唑硫嘌呤等[7，8]。詢問(wèn)仍在用和發(fā)病前5～90天的用藥史（包括處方藥、中草藥、輔助性化合物等）。根據(jù)Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法評(píng)估膽汁淤積的風(fēng)險(xiǎn)（RUCAM評(píng)分＞8為極可能，≤0：可排除），確診或排除DILI[9]。同族有類似疾病史者，則要排除遺傳代謝性疾病的可能。年齡、性別不同，膽汁淤積性疾病稍有差別，如嬰兒以膽道閉鎖為主（30%），尚無(wú)兒童PBC發(fā)病的報(bào)道。PBC和PSC則以女性常見(jiàn)[2]。

3.3 體格檢查 詳細(xì)的體格檢查能為診斷提供重要的線索。體格檢查應(yīng)包括特殊面容（NICCD、Alagille、Zelleger綜合征都有其特殊的面容，當(dāng)臨床出現(xiàn)其特殊面容及膽汁淤積的特點(diǎn)時(shí)，應(yīng)考慮這類遺傳代謝性疾病的可能）、黃疸的程度、皮膚黏膜有無(wú)出血點(diǎn)及瘀斑、皮疹或抓痕、皮損情況（卟啉病可見(jiàn)暴露陽(yáng)光的皮膚出現(xiàn)大皰皮損和硬皮樣變）。了解有無(wú)心臟雜音、肝臟大小和質(zhì)地、脾臟大小、有無(wú)腹水等、糞便的顏色（白陶土樣）。另外，Alagille綜合征可有角膜后胚胎環(huán)，而50%Wilson病有K-F環(huán)[10]。

3.4 腹部超聲、CT和磁共振等影像學(xué)檢查 腹部超聲檢查是排除肝內(nèi)外膽管梗阻或擴(kuò)張的首選影像學(xué)檢查，有方便、無(wú)創(chuàng)性和相對(duì)便宜的特點(diǎn)，但由于B超醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)水平不同，可能會(huì)遺漏一些細(xì)小的膽管異常。對(duì)于未能解釋的膽汁淤積患者可進(jìn)行磁共振胰膽管成像（MRCP），對(duì)肝內(nèi)和（或）肝外膽管狹窄和擴(kuò)張是一種安全、精準(zhǔn)的檢查方法[1，2]。內(nèi)鏡超聲（EUS）檢查膽管結(jié)石和病變引起的肝外梗阻，特別是遠(yuǎn)端膽管，與MRCP精準(zhǔn)度相似。而預(yù)測(cè)需要治療的肝外膽道梗阻，內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）是金標(biāo)準(zhǔn)，因其有較高的并發(fā)癥（胰腺炎、出血、膽管炎），甚至死亡，在考慮肝外膽道梗阻且尚不確定是否需要內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)，應(yīng)首選MRCP或EUS。有些疾病有其特殊的影像學(xué)表現(xiàn)，如Caroli病呈肝內(nèi)膽管囊狀擴(kuò)張，而PSC呈肝內(nèi)膽管串珠樣改變[11]。

3.5 實(shí)驗(yàn)室檢查 完善相關(guān)化驗(yàn)，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、血糖、血脂、血?dú)夥治?，EBV DNA、CMV DNA、甲狀腺功能、自身抗體、免疫球蛋白。異常的結(jié)果可能提示或者明確某些疾病，如病毒學(xué)指標(biāo)陽(yáng)性，可以確診相關(guān)病毒感染引起的膽汁淤積。血清AMA（AMA-M2）和 /或抗核抗體（ANA）或抗 SP100/抗GP210）陽(yáng)性，伴有ALP和GGT異常升高和/或肝組織病理學(xué)改變，可診斷PBC[12]。血清IgM升高是PBC的另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室特征。血清IgG4≥135 mg/dl可作為IgG4相關(guān)疾病的血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[13]。膽汁酸升高同時(shí)有低蛋白血癥、低血糖、血氨升高、凝血機(jī)制障礙者，應(yīng)考慮為 NICCD。高度懷疑遺傳代謝性疾病時(shí)，可進(jìn)行銅藍(lán)蛋白、24 h尿銅、血清銅、甚至肝銅等檢測(cè)。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（%）、血清鐵和鐵蛋白、血清α1抗胰蛋白酶、尿膽色素原等檢測(cè)結(jié)果，可幫助確定或排除血色病、α1抗胰蛋白酶缺乏癥、卟啉病。

3.6 肝活檢 以上結(jié)果仍不能明確肝內(nèi)膽汁淤積的原因時(shí)，則應(yīng)行肝活檢術(shù)?；顧z組織應(yīng)包含至少11個(gè)匯管區(qū)才能保證診斷的有效性。活檢結(jié)果可分為[2]：膽管疾病包括慢性非化膿性膽管炎（PBC、PSC、AIH、藥物性肝損傷性膽管炎、結(jié)節(jié)病、ABCB4缺乏）；纖維閉塞性膽管炎（PSC、SSC、IgG4相關(guān)膽管炎、結(jié)節(jié)病、ABCB4缺乏）；其它（淋巴瘤、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥、中性粒細(xì)胞/嗜酸性粒細(xì)胞膽管炎、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥）；膽管發(fā)育異常（先天性肝纖維化、Caroli’s?。?。不累及膽管的疾病，如各種存儲(chǔ)性、浸潤(rùn)性或炎性肝臟疾病、肝肉芽腫病、結(jié)節(jié)性再生性增生、紫癜、肝竇擴(kuò)張和不同原因的肝硬化。僅有輕微組織學(xué)異常的疾病，如BRIC、雌激素或合成代謝類固醇的治療、敗血癥、完全靜脈營(yíng)養(yǎng)或副癌現(xiàn)象等。

3.7 基因檢測(cè) 隨著遺傳代謝性疾病篩查及基因診

斷技術(shù)的發(fā)展，遺傳代謝性疾病所致的膽汁淤積癥已成為國(guó)內(nèi)外肝病研究的熱點(diǎn)，并取得不少進(jìn)步。有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生可根據(jù)家族史、臨床特點(diǎn)、檢驗(yàn)結(jié)果和（或）影像學(xué)、肝臟病理學(xué)特征，確定最可能的基因突變。轉(zhuǎn)錄基因ATP8B1 ABCB11和ABCB4突變是目前研究最多的單基因突變，可在兒童早期、青春期或成年期出現(xiàn)各種疾病，如PFIC1-3、BRIC、持續(xù)性肝細(xì)胞分泌失?。≒HSF）、ICP或低磷脂膽汁淤積癥。當(dāng)高度懷疑罕見(jiàn)的膽汁淤積綜合征如 Alagille 綜合征（Jagged、Notch2）、PFIC4（TJP2）或者M(jìn)YO5B（Villin）或FXR突變時(shí)，則應(yīng)由專業(yè)化的檢測(cè)中心檢測(cè)。當(dāng)無(wú)法鎖定單個(gè)可疑基因時(shí)，可選擇基因芯片技術(shù)和（或）新一代測(cè)序技術(shù)同時(shí)檢測(cè)多個(gè)基因，必要時(shí)可以選擇全外顯子組測(cè)序和（或）全基因組測(cè)序等技術(shù)尋找其它的致病基因[14]。

總之，隨著對(duì)膽汁淤積認(rèn)識(shí)的提高和技術(shù)領(lǐng)域的高速發(fā)展，診治方面已取得了很大的進(jìn)步。仍有許多不能明確診斷的情況，究其原因，一方面是國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)仍有限，不能合理地運(yùn)用現(xiàn)有的檢查手段分析和解決問(wèn)題，另一方面也可能仍有一些疾病需要進(jìn)一步去發(fā)現(xiàn)。臨床醫(yī)師需加強(qiáng)學(xué)習(xí)，積累臨床經(jīng)驗(yàn)，提高確診率。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、消化病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)（2015）.實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（6）：Ⅰ-Ⅺ.

[2]European Association for the Study of the Liver，EASL Clinical Practice Guidelines:The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis.J Hepatol，2017，67（1）:145-172.

[3]Jungst C，Berg T，Cheng J，et al.Intrahepatic cholestasis in common chronic liver Diseases.Eur J Clin Invest，2013，43（10）:1069-1083.

[4]Jansen PL，Ghallab A，Vartak N，et al.The ascending pathophysiology of cholestatic liver disease.Hepatology，2017，65（2）:722-738.

[5]Nakazawa T，Notohara K，Tazuma S，et al.The 2016 diagnostic criteria for primary sclerosing cholangitis.J Gastroenterol，2017，52（7）:838-844.

[6]European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:management of cholestatic liver diseases.J Hepatol，2009，51（2）:237-267.

[7]Chalasani NP，Hayashi PH，Bonkovsky HL，et al.ACG Clinical Guideline:the diagnosis and management of idiosyncratic druginduced liver injury.Am J Gastroenterol，2014，109（7）:950-966.

[8]Bonkovsky HL，Kleiner DE，Gu J，et al.Clinical presentations and outcomes of bile duct loss caused by drugs and herbal and dietary supplements.Hepatology，2017，65（4）:1267-1277.

[9]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組.藥物性肝損傷診治指南. 臨床肝膽病雜志，2015，31（11）:1752-1769.

[10]Roberts EA，Schilsky ML.American Association for Study of Liver Diseases（AASLD）.Diagnosis and treatment of Wilson disease:an update.Hepatology，2008，47（6）:2089-111.

[11]Kova JD，Weber MA.Primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis:an Update on MR imaging findings with recent developments.J Gastrointest Liver Dis，2016，25（4）:517-524.

[12]Oertelt S，Rieger R，Selmi C，et al.A sensitive bead assay for antimitochondrialantibodies:Chipping away atAMA-negative primary biliary cirrhosis.Hepatology，2007，45（3）:659-665.

[13]Liu H，Norman GL，Shums Z，et al.PBC screen:an IgG/IgA dual isotype ELISA detecting multiple mitochondrial and nuclear autoantibodies specific for primary biliary cirrhosis.J Autoimmun，2010，35（4）:436-442.

[14]Kulecka M，Habior A，Paziewska A，et al.Clinical applicability of whole-exome sequencing exemplified by a study in young adults with the advanced cryptogenic cholestatic liver diseases.Gastroenterol Res Pract，2017，2017:4761962.