宮頸小細胞神經內分泌癌的診斷及臨床治療研究進展

代艷梅+陳建玲

【摘要】 宮頸小細胞神經內分泌癌是一種原發于宮頸的罕見婦科惡性腫瘤，侵襲力強，惡性度高，復發率高，早期有血行播散和淋巴結轉移的高可能性，且預后極差，死亡率高。高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續感染是其主要病發原因。因其不具有特征性臨床癥狀，所以在臨床癥狀上難以與其他類型宮頸惡性腫瘤區分，但其病理學特征可幫助診斷。由于此病發病率極低，尚且無有效、規范的治療手段。目前發現，早期腫瘤患者的預后可以通過采用手術、放療和化療相聯合的綜合治療來得到改善。本文就宮頸小細胞神經內分泌癌的臨床與病理學特征、診斷、治療方法及預后的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】 宮頸惡性腫瘤； 小細胞神經內分泌癌； 臨床特征； 診斷； 治療； 預后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.34.079 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）34-0160-03

宮頸小細胞神經內分泌癌（small-cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，SCNEC） 是一種罕見的而不具有特異性臨床特征的宮頸原發性惡性腫瘤，也是最具侵襲性的婦科惡性腫瘤之一[1]。宮頸神經內分泌癌由于發病率低，因而無顯著性病例用來對照研究，大多數研究都以個案和小組的病例報道為主，且對此疾病無系統命名，叫法十分紊亂。直至1997年美國癌癥研究會通過研發將宮頸神經內分泌癌分為典型類癌、非典型類癌、大細胞神經內分泌癌、小細胞神經內分泌癌 4類[2]。2014年WHO婦科腫瘤的分類將宮頸神經內分泌腫瘤分為低度和高度神經內分泌腫瘤兩類，其中低度包括典型類癌和非典型類癌，而高度包括小細胞和大細胞神經內分泌癌[3]。其中，小細胞神經內分泌癌治療效果最差。因此，本綜述就近年來國內外對宮頸小細胞神經內分泌癌的臨床研究進行報道，旨在為臨床治療提供指導。

1 臨床特征

宮頸癌通常與高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續感染有關，高達90%以上的宮頸癌患者常常伴有高危型HPV持續感染[4]。不同型別的HPV會引起不同的臨床表現，導致宮頸癌類型的不同以及預后效果的不同。在原位RNA-RNA雜交的研究中，發現SCNEC可能與HPV18感染密切相關[5]。與此同時，王秋霞等[6]研究也發現SCNEC與HPV有關。SCNEC主要臨床癥狀表現為陰道不規則出血、盆腔腫塊或者腹痛等，偶爾伴有Cushing綜合癥、低血糖癥、類癌綜合癥、視覺障礙等一些并發癥，大部分患者無神經內分泌相關癥狀[7]。SCNEC發病率占宮頸惡性腫瘤的極小部分，比例不到5%[5]，患者年齡差距較大，但平均發病年齡約為40～45歲[8]，患者在年齡、性別、妊娠等各方面與常見宮頸腫瘤并無太大差別，因而容易漏診或誤診。SCNEC具有惡性度高、發展速度快的特點。研究發現，SCNEC還存在早期病發不明顯、復發率高、預后極差的顯著特點。早期極易發生血行和淋巴結轉移，轉移部位通常包括肺、肝臟、腦、淋巴結、骨骼、胰腺、膀胱等器官。由于SCNEC早期易發生間質深度浸潤，少有浸潤宮頸上皮細胞，故宮頸表面也可無腫瘤細胞存在，宮頸篩查時無法早期發現，確診時疾病往往已經發展為中晚期，很難救治[9]。有些患者即便在早期未轉移時及時發現并進行手術，但術后也極大可能出現淋巴間隙受侵等癥狀，復發以致死亡。王洪迪[10]報道的30例SCNEC得到進一步證實，IB1期15例，IB2期5例， ⅡA1期5例， ⅡA2期2例， ⅢB期3例；腫瘤大小：子宮頸局部腫瘤直徑4 cm的患者共10例（33%），局部腫瘤直徑≤4 cm有20例（67%），25例手術治療患者的術后病理情況：盆腔淋巴結轉移者7例（28%），宮頸間質浸潤深度≥1/2者13例（52%），淋巴血管間隙浸潤（LVSI）患者10例（40%）。術后隨訪患者中復發及轉移患者14例，中位復發及轉移時間為12個月，12例患者死亡。綜上可見，SCNEC發生轉移早、復發率和死亡率均高，表現為高度侵襲性的生物學特性。

2 病理學特征

SCNEC與其他病理類型的宮頸惡性腫瘤在大體外觀上沒有太大的差別，在光鏡下與肺小細胞癌有點相似，細胞體積較小，胞質很少，核大，胞核深染，核仁則不明顯，有的甚至無核仁，可呈現菊花樣或者潰瘍性腫脹，生長大多呈彌漫浸潤型。而在電鏡下，SCNEC胞質內存在高密度的膜表面神經內分泌顆粒，呈現圓形或者橢圓形。組織學上，SCNEC可分為單純型和混合型[11]。單純型大多形狀和大小一致，外形上小而圓，常常伴有壞死現象；混合型則常常合并鱗癌和腺癌。研究顯示[12]，神經元特異烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、嗜鉻粒素A（chromogranin，CgA）、突觸素（synaptophysin，Syn）、神經細胞黏附分子（neural cell adhesion molecular，NCAM，又名CD56） ，皆是神經內分泌細胞的特異性標志物，其中又以NSE、CgA和Syn最有意義，在宮頸小細胞神經內分泌癌中的陽性率在33%～100%[5]。梁國棟等[13]研究也得到證實，20例SCNEC病例研究中，免疫組化結果提示神經內分泌標記物陽性率由高到低依次為Syn（90%，18/20）、CD56（84.2%，16/19）、CgA（52.9%，9/17），三者全部陽性者35.3%（6/17），至少2項陽性者41.2%（7/17），至少1項陽性者100%。另外，李春英等[14]檢測的6例SCNEC中，發現了免疫組化標記瘤細胞呈CK-pan、Syn、CgA、NSE、CD56、P16（+）、Ki-67增值指數60%～80%。由上述可見，光鏡、電鏡聯合免疫組化對宮頸小細胞神經內分泌癌的診斷有很大幫助。另外，有90%以上SCNEC至少表達了1種神經內分泌標志物，而約有50%患者對NSE、CgA、Cyn 這3種標志物均表達出了陽性。因而目前，生長抑素受體2A（SSTR2A）也被認為可以作為神經內分泌標記物，來用于SCNEC的診斷。endprint

3 診斷

由于SCNEC惡性程度高、高侵襲力、臨床癥狀不典型等疾病特性，疾病早期時多浸潤間質，宮頸上皮細胞可無腫瘤細胞存在，患者的宮頸細胞學檢查結果，通常為陰性，并且在陰道鏡下也無特異性表現，因此導致此病往往無法早期確診。近年來，在醫護人員和科研人員不斷的研究下，發現SCNEC與HPV18感染有聯系[15]。有研究指出，在排除其他部位原發性神經內分泌癌轉移外，根據病理學特性，神經內分泌標志物達2種或2種以上及上皮性組織標志物達1種或1種以上陽性即可確診[16]。但由于上皮性組織標志物陽性的宮頸小細胞神經內分泌癌患者多合并鱗癌、腺癌等上皮組織成分類型，故目前關于此診斷標準仍有爭議[17]。但可以明確的是，光鏡、電鏡下病理形態學改變以及神經內分泌免疫組化標志物陽性，可協助臨床診斷，提高診斷準確性，減少誤診率及漏診率。但是，部分宮頸小細胞鱗癌、淋巴瘤、宮頸原始神經外胚層腫瘤、肉瘤也具有部分特征，應當注意鑒別。有部分病例會被錯誤地診斷為：低分化非角化鱗癌、胚胎性神經細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤及間質肉瘤等。另外，需要強調地是在確診時須排除原發于其他部位如肺等轉移的神經內分泌癌。同時，對于以生殖系統外癥狀為首診癥狀就診的女性，由于SCNEC疾病隱匿，需要警惕腫瘤的可能，以免漏診或誤診[18]。

4 治療方法

由于SCNEC發病率低、死亡率高、疾病發展迅速等特點，因此臨床前瞻性研究病例少，目前多根據回顧性研究分析，所以多年來暫無規范、統一的治療方法。對于SCNEC的治療，目前治療手段主要是手術、放療加上化療的綜合治療方法[19]。早期腫瘤患者若病灶直徑小于4 cm，可行根治性全子宮切除術加盆腔淋巴結清掃術，術后通常補充放療和或化療，有利于提高遠期生存率；若病灶直徑大于4 cm，可術前行新輔助化療，化療后進行療效評估，于對化療藥物敏感、化療后局部病灶明顯縮小的患者，可給予手術治療，術后進行系統的化療和或放療，有利于提高手術切除率及遠期生存率。晚期腫瘤患者，可采用化療和放療的綜合治療方式[20]。目前，SCNEC的化療方案多根據小細胞肺癌的化療方案制定。目前多采用長春新堿+阿霉素+環磷酰胺（VAC）/鉑類+依托泊苷（PE）的聯合化療方案，由于PE方案對防止早期小細胞癌遠處轉移有顯著療效，故SCNEC的化療方案中PE方案更為推薦[16]。并且在采取紫杉醇、卡鉑聯合的方案治療宮頸小細胞癌獲得了良好的治療效果之后，較多的醫院也開始嘗試，將這種聯合治療的方法實際用于SCNEC的治療。

5 預后

與其他病理類型的宮頸惡性腫瘤相比較，SCNEC的侵襲力強、淋巴結陽性率高[5]、早期轉移常見、復發率高，從而導致患者預后極差、生存率低。研究顯示，腫瘤大小在1.5～6 cm，11例患者于2年內死亡[21]；張軍等[22]報道發現，SCNEC患者術后3年生存率（61.1%）則遠遠低于鱗狀細胞癌（92.5%）。影響SCNEC預后的主要因素有病灶直徑的大小、腫瘤分期、浸潤深度、淋巴結是否轉移等。病灶直徑>2 cm的患者生存率明顯比直徑<2 cm的生存率短[14]。SCNEC采取宮頸癌FIGO臨床分期，分期不考慮淋巴結情況，但淋巴結的轉移是影響預后的重要因素，淋巴結未轉移者生存時間較淋巴結轉移者長。對于SCNEC患者，腫瘤分期越晚，預后越差[23]。王洪迪等[10]報道的30例SCNEC稱，不同分期患者的2年累積總生存率：ⅠB1期 87%，ⅠB2期60%，ⅡA期71%，ⅢB期33%。李小凡等[24]報道稱，不同分期SCNEC患者的5年生存率，其中，ⅠA2～ⅠB1期患者為55%～85%，ⅠB2～Ⅱ期為25%～30%，Ⅲ～Ⅳ期為0～16%。也有綜合報道指出SCNEC組織學分類、p53丟失、CgA陽性、人表皮生長因子受體2低表達、吸煙、煙齡及has-miR-100 的降調等也是影響SCNEC預后療效的因素，但仍需進一步臨床研究數據提供證據[16，22]。另外，其他影響預后的因素還有，切緣狀態、病區是否為單一的組織學類型、手術范圍的選擇等[25]。

綜上所述，SCNEC是一種疾病進展快、惡性程度高、復發率高、預后差、發病機制尚不能明確、尚無統一診斷標準及規范治療方案并且沒有明顯的特征的婦科高度惡性腫瘤，且早期易發生轉移。目前，對此病的重視程度越來越高，但是，迫于此病的發病率不高，臨床病例少見，現關于此疾病的研究多為回顧性臨床病例研究，缺乏前瞻性臨床病例對照研究，仍然需要積累此疾病相關的臨床資料以對SCNEC做出深入研究，提高生存率及預后，推進SCNEC的治療進展。

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