帕金森病伴凍結步態的研究進展

丁 園 崔桂云

徐州醫科大學附屬醫院神經內科，江蘇 徐州 221000

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)作為一種常見的老年慢性疾病，65歲以上老年人群患病率1%～2%，85歲以上為3%～5%[1]，隨著年齡的增加患病率成倍增加。凍結步態(freezing of gait，FOG)是發生于帕金森病患者中晚期的一種特殊步態障礙，其特征是突然發作和短暫發作，不能產生有效的前向步伐。在啟步、轉身、通過狹窄的空間、即將達到目的地、巨大的壓力狀態下、情緒焦慮抑郁、雙重任務和負重時往往會誘發或加重凍結步態。研究顯示，60%的PD晚期病例可出現凍結步態，而早期亦可有7%的發病率[2]。FOG是PD患者致殘的重要原因，FOG的發生嚴重影響PD患者的生活質量和預后，加重了患者家庭的經濟負擔和照料者負擔。研究表明，PD患者人均經濟負擔分別占家庭年收入和人均年收入的 17.9%和48.0%。為加強臨床對FOG進一步的認識，為臨床治療方案提供合理的指導，現從PD伴FOG的不同分型角度出發，結合臨床特征及分類、評估工具與方法、發生機制、治療與管理作一綜述。

1 臨床特征及分類

FOG是一種常見于PD中晚期患者異常步態，也可見于大多數非典型的PD患者。同時，FOG能單獨發生于原發性進行性凍結步態、進行性核上性麻痹及其他疾病的患者中。在PD中，凍結步態的發生與疾病的嚴重程度有關[3-5]。如果FOG是患者的首發癥狀之一，且在早期就出現，則極可能為非典型的PD。當然，凍結并不限于下肢步態，也可以發生于上肢關節交替重復的運動中和話語交談過程中[6]。

臨床上典型的FOG的表現常為患者主觀感覺雙足被磁鐵吸引般粘在地面上，足部不能抬離地面或抬高幅度極小，或伴雙腿的膝關節的交替顫抖，亦或是步伐節奏明顯增快和步距明顯縮小的慌張步態，但一般癥狀可不對稱，主要累及單側下肢。通常在啟動、轉彎、接近目標等情況下發生，但通過狹窄過道或門檻、處于擁擠嘈雜場所、雙任務干擾、時間壓力和心理應激事件可誘發或加重。在PD患者的步態異常中以下表現更為突出：(1)在原地踏步時，步伐的連貫性和準確性降低；(2)直線行走時的速度減慢，同時會出現較高的步態變異度，主要表現出步伐之間的寬度差距變大和不同步伐周期所用的時間長短不一；(3)轉彎時或執行雙重任務時雙下肢協調障礙更為突出，轉彎時弧度明顯增加[7]。根據FOG表現形式的不同，凍結步態可以分為3種形式：(1)小步伐拖足行進型：類似于慌張步態；(2)原地震顫型：克服步行阻滯而出現雙腿(膝關節)交替顫抖，且震顫明顯；(3)完全運動不能型：肢體與軀干不能移動；或依據多巴胺能藥物對癥狀的影響將其分為三種類型：(1)多巴胺反應型(dopamine-responsive FOG)：患者對多巴胺藥物敏感，可能與中樞多巴胺的丟失有關，FOG主要出現在開期；(2)多巴胺抵抗型(dopamine-resistant，FOG)：患者對多巴胺類藥物不敏感，可能與腦內非多巴胺能損傷有關，FOG主要出現在關期；(3)多巴胺誘導型(dopamine-induced，FOG)：可能由多巴胺能藥物的應用而產生，FOG開期、關期均出現。

2 凍結步態的評估工具與方法

由于FOG的突發性及不可預測性，臨床準確評估常較困難。雖然很多患者在“關”期出現典型的FOG，但在實際的臨床環境中可能并不會出現，因患者自己平時居住的空間相較于醫院的走廊更狹窄，所以FOG更不太可能會發生在寬敞的醫院走廊。即對于PD患者需要可靠的工具確定步態障礙的嚴重程度，并評估干預的效果。

詳細的病史采集為準確識別FOG的第一步。為明確病人是否了解FOG是什么，采用以下方法：(1)向患者描述FOG的具體情形；(2)評估人員自己模仿步態的凍結；(3)播放典型FOG的視頻。需要仔細詢問患者出現凍結時的具體情形，如常見的發生地點、時間、誘發因素、發作頻率、持續時間及緩解因素等。同時可以使用NFOG-q(新凍結步態調查問卷)幫助評估患者FOG的嚴重程度、藥物療效與FOG發生的關系以及FOG出現的時間(開期、關期還是開期關期均出現)。最后，需要詢問是否出現跌倒以及跌倒的類型，因為凍結步態的發作常常是PD患者跌倒的主要原因。

但這些被用來評估的評定量表主觀性較強，其有效性和可靠性有限。為克服這些局限性，可穿戴式傳感器以及三維步態分析系統作為新的工具，正在逐漸成為一種客觀的、不斷獲取患者凍結步態信息的方法。HAUSDORFF等[8]通過時間序列及分形分析方法定量描述了PD患者FOG發作期間平均步幅時間波動變化且步行節奏明顯受損；ALBERTO等[9]通過數據挖掘和人工智能系統能識別出PD患者FOG發生時運動波動的存在及FOG的嚴重性；PHAM等[10]通過在腳踝安裝傳感器，并對加速度器的頻譜進行分析，定義凍結指數 (freeze index，FI)為凍結頻率帶中的能量與運動頻率帶中的能量之比，FI 越大說明患者凍結步態越嚴重。TUG試驗(Time Up and Go)可用于評估PD患者的步態平衡性和穩定性，但在疾病早期的檢測效力不高，且對凍結步態的誘發準確性較低，于是SALARIAN等[11]在2010年進而提出了新的ITUG(Instrumented Timed up and go)，即通過坐位-站立、步行7 m(穩態步態)、轉彎、轉彎-坐下這四個階段采集數據，為步態和姿勢轉換提供了大量的定量結果。SILVA DE LIMA A L團隊2017年通過在PubMed和Web數據庫中使用概念關鍵詞系統檢索并分析27篇相關文獻發現，可穿戴系統監測FOG在實驗室環境中已經得到很好的驗證，其敏感性(73%～100%)和特異性(67%～100%)的有效性度量也肯定；可穿戴傳感器在FOG的監測與評估方面的作用[12]。但現有的大多數研究都是在小樣本量的實驗下驗證，測量結果缺乏一致性，評估方法缺乏有效性，今后的研究仍需要更大的樣本量，在更現實的家庭環境下進行更長時間的隨訪，還有賴于研究人員之間更加緊密的協作、收集和共享實驗數據。

3 凍結步態的發生機制

到目前為止，有關FOG的病理生理機制仍未完全明確。既往研究認為，FOG的發生可能有以下幾種機制：(1)額葉皮質受損；(2)基底節-腦干環路異常；(3)皮質基底節環路異常；(4)感知過程受損；(5)肌肉收縮紊亂及步態周期的紊亂[13-14]。ALMEIDA等[15]認為，PD患者在通過狹小空間時出現的步態異常可能是由于患者腦內視覺通路聯絡纖維損傷有關，其常合并大腦皮質運動區聯絡纖維的傳導阻滯。FLING等[26]采用靜息態功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)和彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)研究顯示，PD伴FOG患者丘腦底核(subthalamic nucleus，STN)與輔助運動區(supplementarymotor area，SMA)的功能連接較無FOG患者的功能連接顯著降低，認為該環路結構功能連接的損失會使抑制競爭運動程序和啟動正確運動(步態)的能力喪失，從而導致FOG。FASANO等[17]研究表明，FOG與小腦之間的白質連接不良有關。最新研究表明，焦慮、抑郁可加重下肢的肌張力障礙，誘導FOG發生。焦慮及恐慌可興奮或抑制杏仁核內的核團及通過杏仁核的通路，杏仁核內通過聯系下丘腦的自主神經系統或通過錐體外系的伏隔核增強下肢的肌張力[18]，改變PD患者的步幅及步頻，誘發凍結步態。亦可能是邊緣系統過度輸入到紋狀體，導致基底神經節超負荷處理，同時又與認知、感覺、運動及情緒的輸入互相競爭[19]。但目前國內外學者多傾向于針對FOG的潛在發病機制所提出的4種模型的理論假說：(1)“閾值模型”：由于多個步態參數，如步幅、步律以及雙側運動協調性同時受損，以至最終的行走模式達到發生運動障礙的閾值時而觸發FOG[20]；(2)“干擾模型”：神經系統內產生競爭性處理運動、認知和邊緣系統內多種信息過程中誘發FOG[21]；(3)“認知模型”：沖突解決機制缺陷及執行功能的惡化引發FOG[22]；(4)“解耦模型”：由于在啟步時預先設計的運動程序與內在運動的釋放解耦造成[23]。但FOG的機制仍不是很明確，有待于更進一步的研究與證實。

4 凍結步態的治療與管理

目前對于PD伴FOG的患者的治療與管理主要由四個方面組成：藥物治療、深部刺激、康復訓練、并發癥的評估和治療。

多巴胺反應型為最常見的類型，許多患者會在關期感受到步態的凍結，常發生于FOG的早期，且通常持續時間更長。對于該類型的治療，臨床上可以通過增加左旋多巴的劑量改善，但患者有時會出現手部精細活動已處于活動的狀態，雙腿仍處于凍結的情形。如果是主要發生在關期的凍結步態，也可以通過縮短藥物攝入的間隔減少FOG的發生。若患者常在夜間起床活動時出現凍結，可在其睡前進行攝入控釋制劑縮短夜間睡眠期間的藥物關期。臨床試驗報道，多巴胺能受體激動劑組中患者的FOG的發生比左旋多巴組中更常見，表明多巴胺能受體激動劑會比左旋多巴有更大的誘發FOG的風險[24]。RASCOL等[25]研究發現，對于已服用多巴胺能藥物并對其敏感的患者來說，使用單胺氧化酶B抑制劑，如雷沙吉蘭和司來吉蘭，可以降低PD患者未來出現FOG的風險。MALKANI等[26]將金剛烷胺應用于該型患者發現，其緩解了部分患者的FOG，但支持的證據尚不明確且需要更進一步的研究。當藥物治療效果不佳的情況時，可以考慮對STN進行深部腦刺激。BAKKER等[27]報道，STN刺激在時間和空間上改善了PD患者的異常步態，且術后提高了患者統一帕金森病評分量表(unified Parkinson disease rating scale，UPDRS)中體位不穩定性及步態障礙方面的評分。但也有文獻提出，隨著刺激時間的延長，患者的異常步態及姿勢不穩會較術前加重，且和單一的STN刺激術相比，變頻刺激或深部腦刺激和多巴胺能的聯合治療方案可進一步改善UPDRS-PIGD評分和異常步態的時空特征[28]。DEFEBVRE等[29]發現，大腦深層內部蒼白球(globus pallidus，GPi)刺激對步長也產生有益影響，但對其他參數如節奏、速度、雙腳的支撐時間(即雙腳在地面上的時間)無決定性影響。MORO等[30]通過追蹤連續接受大腦腳間核(pedunculopontine nucleus，PPN)刺激的患者，發現這些患者在UPDRS第Ⅱ部分中跌倒和步行方面得分較術前低，表明PPN深部腦刺激可能有效地預防晚期帕金森病患者的凍結步態及跌倒的發生。

隨著疾病的進展和病程的延長，大多數病人逐漸出現部分多巴胺抵抗型凍結步態。這種多巴胺的抵抗可以部分歸因于腦部非多巴胺能損傷，如額葉、藍斑-去甲腎上腺素能神經元，或是PPN的膽堿能部分受損。FUKADA等[31]提出了針對藍斑去甲腎上腺素能通路的缺陷，聯合使用左旋多巴和恩他卡朋對某些多巴胺抵抗型FOG的患者產生了效果。BOHNEN等[32]則提出，通過對膽堿能途徑的缺陷進行校正，使用中樞膽堿酯酶抑制劑減輕了帕金森病患者的體位不穩定性，由于體位不穩定與跌倒密切相關，該結果在臨床上也是極其有意義的。如果該型患者對多巴胺能治療沒有反應，那么對STN或GPi的腦深部刺激可能也不會改善其癥狀。目前，對PPN進行深部腦刺激也是一種可以考慮的治療方案，但是最適宜的刺激靶點尚未被挖掘發現。電休克療法和經顱直流電刺激術在小樣本量研究中減少了FOG的次數，但潛在的機制尚不清楚，可能電休克療法增強了突觸后多巴胺能受體的敏感性，而經顱直流電刺激則誘導了基底神經節釋放多巴胺。

臨床上偶爾也會出現因多巴胺能藥物而引起步態凍結即多巴胺誘導型。雖然目前沒有明確的文獻記載的關于這種類型的流行病學研究，但在臨床經驗中，這種類型是較少見的。多巴胺誘導的患者通常會主訴睡眠后凍結癥狀明顯改善，對于該類型的患者，如果通過增加多巴胺能藥物的劑量改善步態只會使凍結程度加重，因高劑量的多巴胺能藥物會抑制認知功能。該型的治療原則主要是減少多巴胺能藥物，應首先減少多巴胺受體激動劑的劑量，其次是左旋多巴的劑量。當患者多巴胺相關反應癥狀加重時，如嚴重的震顫或僵硬，單純地減少多巴胺能藥物的方案是不可行的，此時STN刺激被認為是最后的治療方法。

由于PD患者的步態異常可能與在環境中受到約束相關，非藥物治療也是治療FOG的一個不可忽略的方法?？梢酝ㄟ^適應障礙環境，優化視覺與聽覺提示，使用激光手杖或激光鞋[33-35]和折疊式輪椅等輔助行走輔助工具來減少步態的凍結。讓患者充分暴露于易誘發凍結的環境中，如狹小的空間、設置障礙物等，鼓勵患者適應此種環境，并減少凍結的發生[36]。在PD伴FOG患者中常存在視空間感覺障礙，可通過視覺引導補償受損的基底神經節回路，如在地上放棍子或馬路上的條紋線，以及近幾年興起的虛擬現實(virtual reality，VR)技術等均可以幫助PD患者克服凍結步態的發生。在聽覺提示方面，給予患者節律性聽覺信號刺激，如音樂療法[37]，PD患者的步幅、步態的速度及平衡功能均得到改善。有研究提出，視聽覺綜合提示訓練法，通過自助式訓練有效改善相關功能，在家庭干預中更為適用[38]。但也有學者認為，行走時給予聽覺信號提示為雙任務事件，可能會加重FOG的發生。長期進行太極拳也能夠幫助PD患者彌補簡單步行步態康復訓練的不足，在參與活動期間，可以增加患者的主動參與性，有效緩解其焦慮抑郁情緒，提升其心理應激能力，并能預防跌倒等。在焦慮、抑郁及壓力較大的情況下，患者出現FOG的次數會增加，我們可以協助其制定每日計劃來減少和釋放壓力。通過步態分析儀分析患者步態特點，康復訓練時病人借助助行器和輔助機器人[39]改善步態異常以期減少或者避免FOG的發生。而晚期無行動能力患者可借助步行自行車或電動輪椅等輔助器械來代償凍結步態對生活出行產生的影響[40-42]。

PD患者各種并發癥的出現會對FOG產生負面影響，認知下降、抑郁和焦慮均會加重FOG，但從臨床角度而言，抑郁和焦慮是比認知更會誘發且加重FOG。有報道稱，在伴有這些并發癥的患者中，使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可以減少某些患者的FOG的發生。

5 總結

FOG是PD患者致殘的一個重要因素，嚴重影響患者的生活質量和預后。目前FOG的病理生理機制仍不完全明確，治療方案也是多種多樣，但治療效果總體欠佳。本文從PD伴FOG患者的三種分型(多巴胺反應型、多巴胺誘導型、多巴胺抵抗型)的角度出發，加深臨床醫師對PD伴FOG的認識，讓其能及早發現、診斷和確定其分型，采用適合的藥物治療方案、非藥物治療手段、康復及管理方式，高效控制可能會加重FOG的相關并發癥，延緩、減少甚至避免FOG的發生，進一步提高PD伴FOG患者的生活質量。