腦微出血與認知障礙 情感障礙的研究進展

石 倩 屈永才 樊 琦

延安大學附屬醫院，陜西 延安 716000

2015年中國腦小血管病診治共識中將CMBs定義為：梯度回波(gradient-recalled echo，GRE)T2加權成像(T2-weighted imaging，T2WI)和其他對磁化效應敏感的序列CMBs應有如下顯示：(1)病灶為小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質性、信號缺失；(2)直徑<10 mm(一般2～5 mm)；(3)被腦實質圍繞；(4)T2*GRE序列顯示出高光溢出(blooming)效應；(5)相應部位的T1、T2序列未顯示高信號；(6)與鐵、鈣沉積、骨頭、血管流空等相似情況鑒別；(7)排除外傷導致的彌漫性軸索損害[2]。一般CMBs不是急慢性腦出血的標志，僅僅提示血液降解產物或有出血傾向的病理狀態。既往也經常認為，CMBs是一種無神經癥狀的病理狀態，但由于近年磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)和T2*GRE的發展及使用率的增加，CMBs的檢出率明顯上升，發現CMBs與認知障礙及情感障礙有密切聯系。

1 腦微出血的流行病學特點

一項鹿特丹的研究發現，CMBs患病率跟隨年齡的增長而逐漸增加，主要表現為45～50歲人群CMBs的患病率為6.5%，而≥80歲人群的患病率則高至35.6%。同時發現在腦部疾病較重的患者中CMBs可能發病率較高，如在缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)患者中CMBs的發病率約34.0%，在腦出血(crebral hemorrhage)中發病率約60.0%，而在血管性癡呆患者中的發病率則高達65%[3]。但也有學者持不同觀點，BENEDICTUS等[4]在校正腦白質疏松引起的影響后，認為CMBs的發生與年齡無關。

研究顯示，CMBs的發生在不同人種未見明顯差異。MOK等[5]對321名漢族的上海居民和397名澳大利亞白種人進行調查，未發現兩地居民的CMBs發生率有顯著差異。相關對照研究發現，與認知功能正常的人群相比，認知功能損害的患者發生CMBs的可能性更大。輕度認知損害(mild cognition injury，MCI)患者CMBs的發生率20%～43%，血管性癡呆患者發生率為65%～85%，與穩定性的MCI患者相比，進展性MCI患者CMBs的發生率更高[6]。

2 腦微出血的危險因素

2．1高血壓高血壓是CMBs的獨立危險因素，且收縮壓水平與CMBs明顯相關。楊麗[7]發現，高血壓3級患者與高血壓1、2級患者比較，CMBs的發生與病灶數目明顯上升。康健捷等[8]在校正年齡、性別因素后發現，高血壓史與深部CMBs的數量顯著相關，收縮壓水平與深部及幕下型 CMBs 相關。

2．2腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA) 已有大量研究證實，CAA與CMBs密切相關。GUIDOUX等[9]通過組織學分析發現，CMBs在CAA患者中是高血壓腦出血患者的2倍，也間接證明CAA與CMBs的相關性。

2．3載脂蛋白E基因(apolipoprotein E，ApoE) 有研究表示，CMBs的發生與19號染色體上ApoE基因有密切聯系，且ApoE基因影響CMBs分布在顱內的部位。研究發現，腦葉CMBs與ApoEε4和ApoEε2等位基因相關[10]。分析可能是因β淀粉樣蛋白(β-amyloid peptide，Aβ)可以在腦內小血管沉積破壞血管壁導致出血，而ApoE既可以促進Aβ聚集，又可以抑制聚集，從而通過兩種形式達到對血管的損傷。

2．4腦脊液中Aβ42與tau蛋白SHAMS等[11]發現，在腦脊液(CSF)中較低水平Aβ42和高CSF/血清白蛋白比率與皮質CMBs密切相關，深部及幕下CMBs與高水平的Aβ42和較低tau密切相關，腦脊液中低水平的T-tau與腦干CMBs相關。

2．5血管炎性因子近幾年研究發現，血管炎性因子與CMBs發生相關，如超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)和基質金屬蛋白酶9(MMP-9)炎性因子在CMBs患者血清中明顯升高[12]。

除上述危險因素外，其他亞型的CSVD、服用抗血小板聚集藥物、腦卒中史、高同型半胱氨酸血癥等也是CMBs發生的危險因素。糖尿病與CMBs關系目前有爭議。

3 腦微出血與認知障礙

任海燕等[13]發現，CMBs對認知功能造成的損害是獨立的，與其他神經系統疾病的作用并存。在新加坡健康老年華人中展開的一次癡呆流行病學調查也發現，CMBs對認知功能的損害是其獨立危險因素[14]。一項鹿特丹研究中顯示，當微出血數量>4時認知功能將減退[15]。國內一項關于CMBs患者的Meta分析指出，當微出血數量>5時會導致認知功能的全部減退。國內研究表示，隨著CMBs檢出數量的增加，患者的認知功能障礙將逐漸加重，并可將CMBs病灶的數量作為診斷早期VCI的指標[16-18]。任慧玲等[19]發現，腦葉CMBs對視空間執行能力、命名、注意力及定向力損害較深部、幕下CMBs嚴重。陳奕樺等[20]對120例腦微出血患者研究發現，額葉CMBs與視結構執行功能呈負相關，島葉、基底節區域、DPWN區域CMBs與注意力集中呈負相關，DPWN區域CMBs與注意力集中、記憶、語言均呈負相關。王燦燦[21]發現，腦葉CMBs 和深部CMBs與視空間、執行功能、命名、注意、定向力呈負相關，幕下 CMBs 除對上述認知域有損害外，對延遲回憶方面也有損害。SALOUA等[22]表示腦葉CMBs與執行功能、信息處理和記憶力下降有關，大腦半球區域(包括基底節區和內囊)影響運動功能，其他腦區的CMBs與信息處理和精細運動速度下降有關，研究還指出，大量的微出血可能代表了彌漫性血管和神經退行性腦損傷。根據上述研究發現，腦葉CMBs與執行功能、記憶力、注意力、定向力、信息處理能力下降密切相關，深部CMBs與主要對運動功能損害相關，幕下對延遲回憶、精細運動速度下降相關[23-33]。

4 腦微出血與情感障礙

國外一項雷克雅未克研究對1 949例無癡呆及抑郁癥的參與者進行4 a隨訪，以驗證血管抑郁假說假定腦小血管疾病通過破壞涉及情緒調節的腦結構導致抑郁癥狀為目的，結果發現，抑郁癥的發生率10.1%，腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)與老年人抑郁癥發生相關[23]。TANG等[24]在對744例中國急性缺血性卒中患者進行了腦微出血作為腦卒中后抑郁(poststroke depression，PSD)1 a預后的預測指標的研究中發現，腦葉CMBs是卒中后抑郁的獨立預測因子，并提出在普通老年人中CMBs有可能導致抑郁癥的假設。LEEUWIS等[25]發現MIC患者25%有抑郁癥狀，主觀認知能力下降者23%有抑郁癥狀，與無CMBs的患者相比，存在CMBs的患者更易出現抑郁癥狀。從上述研究可發現，CMBs與抑郁癥相關[34-45]。

5 治療

由于CMBs發病機制尚不明朗，所以尚無特異性治療方案。現在臨床主張依據腦卒中治療方案對CMBs進行治療，即控制血壓、應用抗血小板聚集藥物、他汀調脂等。

降壓建議使用CCB和RAS阻斷劑進行平穩降壓，另外，因目前無足夠證據證實抗血小板藥物在CSVD中的效果，所以CMBs病灶<5時可考慮使用，但在具有高風險的腦出血發生時，如收縮壓>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，CMBs病灶數目≥5時，應謹慎應用此類藥物[2，46-49]。但也有學者提出，早期使用阿司匹林是CMBs患者認知障礙的保護因素。研究發現，短期使用他汀類藥物強化降脂治療不會增加IS患者腦微出血的風險，且阿托伐他汀鈣可有效改善腦梗死患者血清炎性因子水平，劑量越大效果越明顯[26]。另一項研究發現，強化他汀調脂可有效改善CMBs患者血脂水平，降低炎性因子分泌[27]，是否可由上述研究推斷他汀類藥物減少CMBs發生的可能性。

對認知障礙患者，目前主要應用膽堿酯酶抑制劑、尼莫地平等鈣離子拮抗劑和興奮性氨基酸拮抗劑等進行治療，但療效尚不明確，有待進一步的臨床試驗進行驗證。

6 總結與展望

國外一項社區隊列研究的系統回顧和薈萃分析發現，老年性抑郁是血管性癡呆風險的獨立增加有關[28]。一項日本研究發現，老年人群中抑郁與癡呆癥的高發、認知能力低下及海馬體積較小有關[29]。

CMBs仍是研究熱點，關于CMBs與認知障礙關系的研究較普遍，但關于具體部位對認知域損害的方面較少。因此，未來還需要前瞻性研究進一步追蹤患者認知域損害的進展。其次，目前國內外關于CMBs與情感障礙方面的單獨研究較少，分析原因可能是混雜因素較多，未來可在剔除混雜因素后進行更多的研究，以此探索二者之間的關系。