卒中誘導的免疫抑制和卒中相關性肺炎的研究進展

王 雪 呂曉佟 劉 鑫 史有奎

1)濰坊醫學院臨床醫學院，山東 濰坊 261042 2)濰坊醫學院附屬醫院，山東 濰坊 261000

腦卒中是最常見的腦血管病之一，有發病率、病死率、致殘率和復發率高的特點。腦卒中可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，缺血性腦卒中是最常見的類型，占腦卒中總數的80%。腦卒中后可能發生許多并發癥，如繼發性感染、出血、癲癇、敗血癥等。MILLER等[1]通過對大量的臨床數據進行分析得出，在眾多的并發癥中卒中相關性感染(SAI)是導致卒中患者死亡的主要原因。SHAH等[2]指出，SAI還可增加卒中的復發率。SAI主要包括SAP與尿路感染，SAP的致死率更高。KWAN等[3]通過對腦卒中患者30 d、1 a和3 a病死率的統計發現，SAI對腦卒中患者3 a內的的長期生存有顯著影響。因此，有效治療SAP對于提高腦卒中患者生存率和生活質量具有重要意義。

1 SIDS發生及導致SAP的機制

2016年SHIM等[4]指出，免疫系統與中樞神經系統之間的相互作用對腦卒中的預后有顯著影響。病菌入侵或其他原因所致的損傷均可誘導免疫細胞釋放炎癥因子，傳入神經檢測到炎癥因子并刺激免疫調節中樞(下丘腦等)釋放抗炎信號，隨后傳出神經釋放抗炎因子，發揮抗感染作用。然而過度的、持續的炎癥反應最終可導致免疫抑制，這種抑制作用可能導致SIDS和感染性疾病的發生。DORRANCE等[5]研究發現，SIDS與交感神經系統(SNS)、副交感神經系統(PNS)和下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的激活有關。DENG等[6]認為，腦卒中后過度激活的SNS通過b-arrestin2-nf-kb或cAMP-PKA NF-κB 通路誘導免疫抑制；EL HUSSEINI等[7]發現，交感腎上腺髓質系統興奮時，釋放到血液中的兒茶酚胺可影響淋巴細胞分化和凋亡，兒茶酚胺介導的淋巴細胞缺陷在腦卒中后的炎癥反應中起重要作用。MARTELLI等[8]認為，PNS通過分泌乙酰膽堿，激活膽堿能神經遞質，抑制外周炎性因子的釋放，從而產生免疫抑制；CHEYUO等[9]發現，在缺血性腦腦卒中中活化的PNS表現出神經保護作用；NIU等[10]的最新研究發現，在實驗性腦卒中的小鼠模型中Varenicline(非尼古丁戒煙藥物)的延遲給藥減少大腦的炎癥反應，并指出膽堿能抗炎通路是一種預防和治療腦卒中引起的免疫抑制的新的方式；ENGEL等[11]發現，膽堿能抗炎通路與神經系統免疫機制相關，并在SAP的發展中起著重要的作用，但腦卒中后膽堿能通路的過度激活可能加大感染的風險。下丘腦通過感知腦卒中后的炎癥標志物，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，MRACSKO等[12]認為，腎上腺皮質束狀帶過度分泌的糖皮質激素可導致淋巴細胞減少，改變炎癥/抗炎介質水平且院前使用糖皮質激素可增加腦卒中患者的病死率；KUMAR[13]通過大量的臨床數據指出，高皮質醇水平腦卒中患者更容易受到感染，間接說明腦卒中和血液中高水平的糖皮質激素有關。 SUNDBOLL等[14]指出，相較于HPA軸，SNS與SAI的相關性更強。由于免疫抑制，腦卒中后的免疫抑制可致機體抵抗力下降。

2 導致SAP的高危因素

2．1吞咽困難MOURAO等[15]調查發現，50%以上的腦卒中患者吞咽功能受損，致使食物在口腔運輸時咀嚼和吞咽的隨意運動中斷，導致吞咽困難。ARNOLD等[16]調查發現，伴吞咽障礙的腦卒中患者3個月內的病死率比腦卒中后無吞咽困難的患者高8.5倍。吞咽困難會導致吸入性肺炎。吞咽困難是卒中相關性肺炎的重要高危因素，使腦卒中患者患肺炎的風險增加3倍，使重癥腦卒中患者患肺炎的風險增加11倍。HOFFMANN等[17]研究發現，吞咽困難和SIDS是卒中相關性肺炎的獨立危險因素。

2．2相關的有創治療和服用抑酸藥物嚴重腦卒中患者常采用侵入性治療方法，如氣管插管、氣管切開和機械通氣等。這些有創治療導致呼吸系統的直接暴露，損傷呼吸道黏膜，抑制纖毛運動，加速口咽部細菌向下移動。如此時免疫功能受損，定植的細菌大量繁殖最終導致肺炎的發生。

腦卒中時常引起應激性消化道潰瘍，而抑酸劑，如H2RAs和PPI通過降低胃酸濃度，防止胃酸過多治療應激性潰瘍。當急性腦卒中患者應用抑酸藥時胃酸降低，胃內定植細菌增加，一定條件下胃內細菌逆向轉運到口咽部，導致肺炎。MOMOSAKI等[18]通過回顧性研究發現，應用抑酸藥對急性卒中相關性肺炎的發生無影響，易導致慢性卒中相關性肺炎的發生。HO等[19]提出慢性腦卒中患者應謹慎服用抑酸劑。

2．3高血壓、糖尿病全球約14億人患高血壓，原發性高血壓的發病率隨著年齡的增加而增加。TURIN等[20]認為，高血壓可引起并加重起多種并發癥；研究發現，重度高血壓是急性缺血性腦卒中患者SAP的獨立危險因素。關于高血壓誘導卒中相關性肺炎機制，多數人認為，腦卒中合并高血壓患者的免疫抑制更為嚴重，最終導致SAP的發生。

糖尿病是SAP的另一個高危因素。糖尿病患者一般免疫功能低下，中性粒細胞的功能低于常人。CHEN等[21]認為，糖尿病患者多伴血管結構和功能異常，導致循環障礙，加重組織缺血缺氧，導致血腦屏障破壞和乳酸產生；GILL等[22]認為，高血糖為細菌的產生和繁殖創造了適宜的條件；SUI等[23]提出，高血糖通過降低白細胞吞噬功能和紅細胞的攜氧能力加劇肺部微循環障礙，通過以上機制合并糖尿病的腦卒中患者易發生卒中相關性肺炎。

2．4其他除上述因素外，URRA等[24]發現，腦梗死面積在卒中相關性肺炎的的發生中起著重要作用，且大腦特定位置的病變可增加卒中相關性肺炎的風險。DZIENNIS等[25]通過實驗證明，雌激素雙氫睪酮會加劇缺血后周圍組織的免疫抑制，即男性更易發生卒中相關性肺炎。

總的來說，有吞咽困難、進行相關的有創治療、應用抑酸藥物、有高血壓及糖尿病、大面積腦梗死、男性等患者更易發生SAP。

3 SAP的預防和治療

關于SAP的預防，腦卒中患者應保持良好的口腔衛生以降低痰中的細菌定植減少SAP的發生，盡早通過腸內飼食等方法減輕患者吞咽困難，嚴格控制高血壓、糖尿病患者血壓、血糖水平，謹慎進行呼吸道的有創操作及抑酸藥物的服用。關于SAP的治療，如前所述，SIDS導致機體的免疫功能下降而增加感染的概率，故通過抑制SIDS提高機體的免疫力可有效治療SAP。

3．1預防性應用抗生素曾有學者提出，腦卒中患者早期預防性應用抗生素可降低SAP的發生率。但WESTENDORP等[26]通過最新的臨床試驗發現，對于腦卒中患者早期預防性應用抗生素不降低SAP的的感染風險及病死率。 ENGEL等[11]還發現，腦卒中患者應用廣譜抗生素可能導致細菌耐藥性。VOGELGESANG等[27]提出，抗生素在腦卒中的不同階段可能發揮不同的作用，通過延緩抗生素治療可減少腦卒中的負面作用。但這一結論仍需要臨床試驗證實。

3．2抗交感/下丘腦-垂體-腎上腺軸和膽堿能抗炎通路ROMER等[28]實驗研究發現，非選擇性β1與β2腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾和下丘腦-垂體-腎上腺軸的糖皮質激素受體拮抗劑米非司酮能顯著減少卒中后小鼠的梗死灶面積，改善長期預后和促進卒中后感染的恢復。通過阻止交感神經系統和下丘腦-垂體-腎上腺軸增加中樞神經系統的自身抗原特異性T細胞應答，而不加重腦卒中患者的長期預后。β受體阻滯劑和兒茶酚胺競爭性地與β受體結合，從而阻斷兒茶酚胺的興奮作用。在一個大的非隨機對照研究中，SYKORA等[29]發現，β受體阻滯劑的應用能降低腦卒中患者病死率和卒中前和卒中時醫院獲得性肺炎的發病率。

3．3他汀類藥物的使用CHEN等[30]在2014年指出，他汀類藥物有神經保護、限制損傷、防止卒中早期復發的作用，對缺血性中風急性期有潛在的積極作用。此外，JIN等[31]通過實驗證明，辛伐他汀通過減少脾臟萎縮和肺部細菌感染，可改善SIDS。

3．4干細胞的基因治療近年來，由于干細胞的神經保護作用和誘導神經元修復的能力，對腦卒中患者進行干細胞基因治療受到越來越多的關注。HU等[32]在2016年發現，間充質干細胞(MSC)衍生的胞外囊泡(EV)是細胞通訊的重要材料，其在機體中穩定性好，可加速神經功能的恢復。EV可能是臨床上治療腦卒中并減少其并發癥的新方法。但BANG等[33]認為，目前干細胞在腦卒中治療方面還要克服許多障礙，如最佳時間窗、干細胞固有的局限性及移植細胞可能產生的不良反應等。

4 結論

通過卒中誘導的免疫抑制介導的卒中相關性肺炎是腦卒中最常見的并發癥之一。最近的研究證實了中樞神經系統的損傷打破了中樞神經系統和免疫系統的平衡，增加了SAP的易感性。此外證實了吞咽困難、進行相關的有創治療、應用抑酸藥物、有高血壓及糖尿病、大面積腦梗死、男性等是SAP的高危因素。腦血管病防治策略具有長期用藥和多藥聯合用藥的特點。藥物基因組學和個性化治療的研究和發展為解決這些限制提供新的思路。在治療并提高腦卒中患者預后方面，預防感染是治療的基石。關于免疫調節方法在預防和治療腦卒中方面的療效仍缺乏大規模、可靠的研究。