腦血管病與原發性醛固酮增多癥的研究進展

張首龍 王 諾 鄧本強

海軍軍醫大學長海醫院腦血管病中心內科，上海 200433

1 原發性醛固酮增多癥

原發性醛固酮增多癥指腎上腺皮質分泌過量醛固酮，導致高血壓、鈉潴留、心腦血管損傷、腎素-血管緊張素系統活性受抑制、排鉀增多，長期排鉀增多可致低鉀血癥。PA常見的病因是醛固酮瘤、單側或雙側腎上腺皮質增生，罕見病因有腎上腺皮質癌、家族性醛固酮增多癥[1]。

PA是繼發性高血壓最常見的原因。PA既往被認為是一種罕見的疾病，在高血壓人群中<1%，且低鉀血癥是診斷的必要條件[2-3]。隨著血漿醛固酮腎素活性比值篩選以及腎上腺靜脈取血的廣泛應用，發現PA在高血壓患者所占的比例>5%，甚至可能>10%[4]。高血壓伴低血鉀曾被認為是PA最典型的表現，但研究表明，只有9%～37%的PA患者存在低血鉀癥[4-5]。因此，正常血鉀高血壓是PA的常見表現，而低血鉀癥只出現在嚴重PA患者中，其敏感性和特異性均較低，即使患者無低血鉀癥，也不能排除PA。

2 腦血管病與原發性醛固酮增多癥

高血壓是腦卒中最重要的危險因素，54%腦卒中患者有高血壓[6]。YOSUKE等[7]對427例急性腦卒中患者進行回顧性分析發現，4.0%急性腦卒中患者有PA，且往往有高血壓的表現。MILLIEZ等[8]對65例PA患者和465例原發性高血壓患者進行研究發現，PA患者腦卒中的發病率顯著高于原發性高血壓患者(12.9%比3.4%)，認為PA患者與原發性高血壓患者相比，存在獨立于高血壓的心腦血管并發癥危險因素，并建議對高血壓患者進行PA的篩查，以防止心腦血管并發癥的發生，表明醛固酮有可能對腦血管產生影響。隨后的一項對270例PA患者進行的研究證實了這一觀點，認為與原發性高血壓患者相比，PA患者腦卒中的發病率更高[9]，說明PA患者腦血管損傷不僅與血壓水平有關，醛固酮作為獨立的腦血管病危險因素同樣起重要作用。OHASAMA等[10]納入883例高血漿醛固酮腎素活性比值的患者，研究發現，高血漿醛固酮腎素活性比值是腦卒中的危險因素。REIKO等[11]研究發現，生理鹽水負荷試驗陽性的PA患者心腦血管并發癥的患病率比生理鹽水負荷試驗陰性的PA患者更高(12.8%比3.3%)。BORN-FRONTSBERG等[12]分別研究了640例正常血鉀與低血鉀的PA患者發現，與低血鉀的PA患者相比，正常血鉀的PA患者腦卒中的發病率更高。這可能是因低血鉀癥患者被更早發現患PA，得到及時的治療。無論其機制如何，與低血鉀癥的PA患者相比，正常血鉀的PA患者腦卒中的發病率更高，意味著不僅需要對低血鉀癥高血壓患者進行篩查，更要對正常血鉀的高血壓患者進行篩查。

HIRAIWA等[13]研究發現，與原發性高血壓患者相比，PA患者更容易發生腦出血，且因為腦出血可通過下丘腦直接激活交感神經，PA中常見的腎素活性被抑制的現象可能被掩蓋，血中腎素水平可能不降反升，給PA的診斷造成困難。MURAKAMI等[14]研究還發現，與腦梗死患者相比，腦出血患者的血漿腎素水平更高。對于懷疑有PA的腦出血患者，需待交感神經興奮期過后再行內分泌激素的檢驗。這就造成對腦出血患者PA的診斷更加困難，對懷疑PA的腦出血患者需要給予更多的關注。

MIYATA等[15]研究認為，PA與腦微出血之間存在相關性，與原發性高血壓患者相比，PA較相同年齡、性別、血壓水平的原發性高血壓患者腦出血發生率更高，PA患者顱內多發微出血灶可能與PA患者的腦出血、腔隙性腦梗死以及嚴重小血管病有關。其他研究[16-17]認為，PA與腦血管狹窄及動脈瘤等腦血管病有關，即使PA患者血壓得到有效控制，其腦動脈瘤的發生率仍較高。

3 腦血管病與醛固酮相關的病理生理基礎

醛固酮是人體內重要的鹽皮質激素，主要由腎上腺分泌，通過上調腎小管遠曲小管上皮鈉通道活性促進鈉鉀交換，從而調節體內水鹽代謝。此外，醛固酮還作用于心臟、腎臟和血管產生一系列病理生理影響。很多動物模型已經證實醛固酮對腎臟和心腦血管的損傷，包括炎癥反應、組織重塑及纖維化。鹽皮質激素受體在心臟、內皮細胞、血管平滑肌細胞和腎小球系膜細胞上的高表達，為其對腎臟和心腦血管的損傷提供了依據。

3．1醛固酮所致的繼發性高血壓及其并發癥對腦血管病的影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活可使血壓升高，高血壓刺激腦血管重塑，使管壁硬化，減小管腔直徑，影響腦血管舒張，導致腦卒中的發生[18-19]。腦組織需要持續的血液供應，高血壓能改變腦血管的結構和功能，影響腦部血流。高血壓導致的血管重塑可使腦血管管壁增厚，血管管腔直徑變小，減少腦血流量造成腦部缺血。高血壓還可以影響血管的內皮功能，造成血管舒張障礙，這是因涉及一氧化氮、鈣離子激活的鉀離子通道等血管舒張功能受損所致。高血壓還可以通過氧化應激和炎癥反應等機制損傷內皮細胞，破壞血腦屏障，對神經元產生毒性作用。

PA可引起心血管、腎臟并發癥，其與腦血管病關系密切。KAO等[20]研究表明，伴蛋白尿、冠心病和左室肥大的PA患者更易患缺血性卒中，需對有蛋白尿的PA患者密切隨訪，以防卒中發生。蛋白尿是內皮功能受損的標志，一項隊列研究的Meta分析顯示，蛋白尿可以增加71%～92%腦卒中的風險，可作為腦卒中的預后預測因子[21-22]。內皮功能受損和系統性血管疾病會產生尿微量白蛋白[23]。白蛋白從腎小球濾出過多會增加毛細血管通透性，破壞體內血流動力學平衡，最終導致血管粥樣硬化及血管病變。多項Meta分析表明，尿微量白蛋白和蛋白尿與腦卒中的發生及死亡相關[24-25]。即使尿蛋白在正常范圍內，尿白蛋白與肌酐比值也可預測頸動脈中膜厚度，可作為頸動脈粥樣硬化的預測指標[26]。尿蛋白的檢測簡單而方便，可作為PA患者患缺血性腦卒中的篩查手段。

3．2醛固酮對腦血管的直接毒性作用臨床試驗已證實醛固酮對腦血管的毒性作用，可作為影響腦血管疾病發生、發展的獨立危險因素，且和其升壓作用無關[27]。醛固酮對腎臟及腦部有直接的血管毒性作用，引起血管纖維化、血管壁增厚、氧化應激、炎癥反應，損傷內皮功能，促進血管收縮、動脈粥樣硬化、血管重塑及纖維化。血管纖維化可促進微血管瘤的形成，增加腦血管破裂出血的風險。RIZZONI等[28]研究發現，PA患者阻力微小動脈較相同血壓水平的原發性高血壓患者纖維化程度更明顯。安體舒通可以防止大鼠血管纖維化，表明醛固酮在血管纖維化中起作用[29]。鹽皮質激素受體的激活可獨立于血壓的改變，促使血管內皮功能損傷和氧化應激。PA患者鹽皮質激素受體的激活可能導致動脈粥樣硬化、斑塊不穩定、血管硬化和高血壓，繼而導致腦卒中的發生。

4 鹽皮質激素受體拮抗劑在腦血管病治療中的作用

對高醛固酮及高血壓的治療可以逆轉左室肌肥厚及長期的器官損傷。PA的治療在于防止長期高血壓以及高醛固酮導致的器官損害[1]，需更嚴格的降壓策略防止靶器官受損。醛固酮瘤及單側腎上腺增生首選手術治療，特發性醛固酮增多癥及糖皮質激素可抑制性醛固酮增多癥首選藥物治療。

醛固酮除在腎上腺中表達外，還能夠在中樞神經系統、血管等組織中表達，其合成以及調節機制具有相似性。醛固酮對心腦血管的不利作用已被大量基礎及臨床研究證實，由此引發人們對鹽皮質激素受體的研究，并發現鹽皮質激素受體拮抗劑在心腦血管疾病的治療中具有較高的應用價值。

鹽皮質激素受體拮抗劑可使炎癥因子水平降低，減少氧化應激。安體舒通是第一代鹽皮質激素受體拮抗劑，可改善低血鉀癥。ROCHA等[30]研究發現，鹽皮質激素對血管具有損傷作用，而安體舒通可以對血管起到保護作用，減少血管及器官損害，且其作用與降壓效果無關。研究表明，即使應用鹽皮質激素受體拮抗劑對血壓水平沒有影響，也可以減少腦卒中的發病率。安體舒通可作為PA的一線用藥，必要時可加用阿米洛利等對上皮細胞鈉通道有阻斷作用的藥物，以減少安體舒通劑量，減輕安體舒通所致的激素相關性不良反應。但由于其作用相對較弱，且無上皮保護作用，暫不作為一線用藥[1]。依普利酮是第二代鹽皮質激素受體拮抗劑，對鹽皮質激素受體親和力低但選擇性高。新一代鹽皮質激素受體拮抗劑正在研究中，其既有安體舒通藥效較強的特點，又有依普利酮高選擇性的特點。對于PA的治療也會隨著醛固酮及醛固酮受體拮抗劑對腦血管疾病機制的明確而日臻完善，新一代醛固酮受體拮抗劑在腦血管疾病治療中將發揮重要作用。

5 總結和展望

近年來隨著診療技術的發展及人們認識的不斷深入，PA的神經系統表現越來越受到重視。高醛固酮所致高血壓對腦血管病的影響以及高醛固酮水平獨立于血壓因素的血管損傷作用被試驗證實。因此，對于腦血管病伴有波動性高血壓、頑固性高血壓或懷疑有繼發性高血壓者，即使血鉀水平正常，仍應排除PA可能。但醛固酮致腦血管損害的機制復雜，且多因素參與，醛固酮在腦血管損害機制方面還有很多地方需進一步研究。鹽皮質激素受體拮抗劑可以預防或延緩這些不利效應，在腦血管系統中發揮重要作用。對鹽皮質激素受體影響血管機制的研究可能找到新的藥物靶點治療心腦血管疾病。深入研究醛固酮對腦血管病作用的具體分子機制，也可以為臨床預防和治療腦血管病提供有益的思路和策略。