Nogo-A蛋白通過上調TRPV1的功能促進慢性炎癥痛的發(fā)生

Nogo-A蛋白做為一種軸突生長抑制因子，主要表達于成體的少突膠質細胞中，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后不能再生的重要原因。在胚胎時期和幼年個體中，Nogo-A在神經(jīng)元中有廣泛分布。在個體成熟過程中，Nogo-A在各類神經(jīng)元的表達迅速下降。然而在背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglia, DRG) 中一直維持高水平表達，提示Nogo-A可能在痛覺傳遞和調控中發(fā)揮重要作用。本研究在完全弗氏佐劑(complete Freund' s adjuvant, CFA)誘導的大鼠炎癥痛模型中，采用分子生物學、形態(tài)學、活細胞鈣成像等方法，闡明DRG中Nogo-A在慢性炎癥痛中的作用。研究發(fā)現(xiàn)：①在正常大鼠的DRG中，Nogo-A蛋白有高表達。在CFA大鼠的DRG中，Nogo-A的含量顯著增加。在CFA造模后，NgR (Nogo-A受體) 的含量無明顯變化。②蛛網(wǎng)膜下腔給予NEP 1-40(NgR的拮抗肽)、Nogo-A特異性抗體、Nogo-A shRNA以及在Nogo-A KO的大鼠中，均證明阻斷Nogo-A信號傳導通路可以緩解大鼠熱痛敏行為。TRPV-1受體參與熱痛敏行為，是慢性炎癥痛研究的明星分子。研究者進一步探討Nogo-A和TRPV-1受體的關系。③活細胞鈣成像結果顯示，NEP 1-40、Nogo-A抗體和基因敲除均可以降低TRPV-1受體對辣椒素的反應性。同時，Western Blot結果表明，阻斷Nogo-A信號傳導通路，可以顯著降低了CFA大鼠DRG中TRPV-1的蛋白水平。研究者進一步探討Nogo-A如何調控TRPV-1的表達。④在CFA大鼠阻斷Nogo-A信號傳導通路，可以顯著抑制LIMK和cofilin的磷酸化水平，并且降低F-actin與G-actin的比值。研究者使用微絲解聚劑Lat A進一步證實，微絲解聚可以降低TRPV-1的表達和功能。此結果提示，在CFA模型中，Nogo-A激活LIMK/cofilin通路并引起actin的聚合，增強TRPV-1的表達和功能。綜上所述，Nogo-A蛋白通過LIMK/cofilin/actin通路上調TRPV1的功能，從而促進慢性炎癥痛的發(fā)生。Nogo-A蛋白是治療慢性炎癥痛的潛在靶點。……