甲狀腺激素與心力衰竭關系的研究進展

努爾斯曼姑麗·努爾買買提+任偉

摘 要 甲狀腺激素可改善心臟舒張和收縮功能、降低血管阻力及增加心臟輸出量。甲狀腺功能亢進癥（甲亢）和甲狀腺功能減退癥（甲減）都能影響心臟功能，導致心衰。多項研究證實甲狀腺激素代謝異常是心力衰竭不良預后的獨立危險因素。心力衰竭與T3變化是一個惡性循環，低T3能使心功能惡化，而心力衰竭反過來可導致T3水平下降。臨床資料表明， 短期或長期TH替代治療對合并甲減、亞臨床甲減、低T3綜合征的心力衰竭或單純心肌梗死型心力衰竭患者有良好療效，甲狀腺激素有望成為心力衰竭治療中的一類新型藥物。

關鍵詞 甲狀腺激素 心力衰竭 激素替代治療

中圖分類號：R541.61 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）19-0058-04

Research progress in the relationship between thyroid hormone and heart failure

Nuersimanguli Nuermaimaiti， REN Wei

（The First Hospital affiliated to Chongqing Medical University， Chongqing 400046， China）

ABSTRACT Thyroid hormone can improve the diastolic and systolic function of heart， reduce vascular resistance and increase cardiac output. Hyperthyroidism and hypothyroidism can affect heart function and lead to heart failure. An increasing number of studies have confirmed that thyroid hormone abnormality is an independent risk factor for the progression of heart failure. Heart failure with T3 changes is a vicious cycle： low T3 level can make the heart function deterioration， and heart failure in turn can lead to decrease T3 levels. Clinical data show that short-term or long-term application of TH alternative therapy has a good effect in the treatment of heart failure patients with hypothyroidism， subclinical hypothyroidism， low T3 syndrome or simple myocardial infarction. Thyroid hormone is expected to be become a new type of drug for the treatment of heart failure.

KEY WORDS thyroid hormones； heart failure； hormonal therapies

甲狀腺激素（thyroid hormone， TH）是維持心臟和血管功能的重要激素之一。臨床研究數據表明，TH尤其是T3有心臟保護作用，對心臟的收縮和舒張功能有益[1]。低T3綜合征常發生于慢性心力衰竭患者，主要表現為FT3、T3降低，是心血管疾病不良預后的獨立危險因素。心力衰竭與T3變化是一個惡性循環，低T3能使心功能惡化，而心力衰竭反過來可導致T3水平下降。TH替代治療對伴或不伴甲狀腺功能障礙的心力衰竭患者的治療效果也是當前研究的熱點。

1 甲狀腺激素的代謝

在甲狀腺中T3、T4大約以7： 1的比例合成，T3和T4合成與分泌的所有酶途徑由促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone， TSH）來調節[2]。TH雖然可以直接作用于一些神經組織，但它本質上是一種激素原。T3是TH的生理活性形式，85%的T3由肝臟、腎、骨骼肌和垂體內的T4-5單脫碘片段合成 [3]。T3和T4在血液內幾乎全部（>95%）結合甲狀腺素結合球蛋白或其他激素結合球蛋白家族。游離激素尤其是T3通過各種膜轉運蛋白轉運到細胞核調節肌細胞基因的表達[2-4]。

TSH通過反饋作用調節TH的合成，而這種反饋作用通過T4來激發。最近報道，在各種心臟疾病患者的肝臟和垂體內能促進T4轉為T3的5-脫碘酶活性發生變化[5]，使T4向T3轉化減少，T3水平降低不能引起代謝性垂體反應，表現為低T3綜合征。5-脫碘酶的活性減少在心血管疾病發生非甲狀腺疾病綜合征（nonthyroidal illness syndrome， NTIS）中起重要作用[6]。

2 甲狀腺激素與心血管疾病

TH影響心血管系統的幾乎所有組成部分的結構和功能。心肌是TH重要的靶器官之一，TH可直接作用于心臟使心肌收縮力增強、心率加快和心肌耗氧量增加。T3能使血管平滑肌松弛，降低外周血管阻力且提高血管內皮的功能。

甲狀腺功能亢進癥患者升高的TH水平能激活兒茶酚胺及腎素-血管緊張素-醛固酮系統，同時刺激促紅細胞生成素血漿含量增加，這種病理途徑使耗氧量、液體潴留和血容量增加，導致心輸出量增加、心率加快，這些體液及血流動力學的改變會導致心臟超負荷，促進或加重心力衰竭。這種心力衰竭可能是由于快速而持久的心室率增加導致心動過速性心肌病[7]。甲狀腺功能亢進癥和甲狀腺危象在某些情況下對心臟循環有影響，高動力狀態可導致高輸出量心力衰竭，同時心動過速導致心動過速性心肌病[8]。研究顯示，甲狀腺危象可在原先的慢性頑固性心力衰竭的基礎上引起急性有害的改變[9]。endprint

甲狀腺功能減退癥引起的心血管代謝功能改變與甲亢引起的改變完全相反，最普遍發生的是在活動或休息狀態下左室舒張功能受損[10]。除此之外，低T3對心血管系統產生不良的影響包括心動過緩、肌收縮力減弱、舒張充盈延遲、外周血管阻力增加、心臟前負荷減小、心臟后負荷增加、心臟正性肌力作用和變時性功能下降、心輸出量減少等[11]。Ning等 [12]對13項研究進行薈萃分析表明，甲狀腺功能減退癥大大增加了心力衰竭患者全因死亡率及心血管死亡率或/和住院率，合并相對危險度（risk ratio， RR）分別是1.44 （95% CI： 1.29-1.61）和1.37（95% CI： 1.22-1.55）。Gencer 等[13]對美國和歐洲的25 390例患者進行甲狀腺功能檢查和隨后的心衰事件隨訪，結果顯示，TSH水平偏高使心衰風險增高，當TSH<10 mU/L時心衰風險增高2.26倍。

張萍等[14]對合并和不合并亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism， SCH）的老年冠心病患者各64例進行對比研究發現，SCH組老年冠心病患者BNP較高（P<0.01）、左室射血分數較低（P<0.01），提示SCH可使老年冠心病患者的左心室收縮功能減退，從而促進心室重構和心力衰竭。Selvaraj等[15]對5 599例慢性心臟病患者進行研究發現，15%的患者有TSH水平異常升高，其中TSH水平≥3.6 mU/L的患者合并多種并發癥（如心房纖顫、高BMI、腎功能不全等），數據提示，TSH是充血性心力衰竭（congestive heart failure， CHF）患者病情加重及臨床預后（死亡和心臟病住院率）的1個獨立預測因子。

甲亢或者甲減都與心力衰竭有密切的聯系，TH對心力衰竭的影響在已有損害的心肌更突出，甲狀腺代謝影響心功能并且是心力衰竭進展的獨立危險因素已被證實[16]。故當出現心臟疾病，外周血管病，尤其是心衰或心律失常時，我們需要懷疑是否存在臨床或亞臨床性的甲狀腺功能減退癥或亢進癥。

3 心力衰竭時甲狀腺異常改變及臨床意義

研究表明，不僅心肌細胞對T3變化很敏感，TH的新陳代謝在各種心臟疾病中也會改變。充血性心力衰竭（congestive heart failure， CHF）患者由于其血流動力學的改變能夠導致一系列神經內分泌異常改變。Holland等[17]首次發現，非甲狀腺疾病引起的CHF患者可以表現為低T3綜合癥，即甲功提示T3降低，反三碘甲狀腺原氨酸（reverse triiodothyronine， rT3）升高，T4無變化，TSH正常或降低，并且無甲狀腺功能減退癥狀，臨床上將這種狀態命名為正常甲狀腺功能病態綜合征（euthyroid sick syndrome， ESS）/非甲狀腺疾病綜合征（nonthyroidal illness syndrome， NTIS），是指一些嚴重的急、慢性非甲狀腺的全身性疾病、藥物、禁食和手術引起的甲狀腺功能檢查的異常，T4不能正常向T3轉化，rT3積聚于體內。

通過深入研究，人們發現TH代謝紊亂與CHF的病理過程有一定相關性。Pimentel 等[18]通過臨床化驗檢測結果評估心功能分級、心肌功能障礙與低 T3 綜合征的發生率的相關性，研究發現，在心功能分級Ⅳ級患者中rT3顯著升高，FT3 /rT3 比率降低，rT3水平與心功能分級數呈正相關，此研究提示，在心力衰竭患者中rT3血清水平可以作為了解心肌功能受損程度、評估預后及觀察療效的重要參數。近年來，許多研究觀察到CHF患者中發生甲狀腺功能減退的比例顯著高于正常人群，其最為常見的是FT3水平的顯著降低[19-20]。Coceani等[21]對1 047位無原發性甲狀腺疾病的可疑冠心病患者進行了平均31個月的隨訪，發現FT3水平低的患者冠心病患病率和死亡率（總死亡率和心臟病死亡率）較高。

王冰等研究表明，NTIS在心血管疾病中患病率為21.7%，在心力衰竭中最高，占24.56%，在急性冠脈綜合征（ACS）中占18.9%，在急性心肌梗死 （AMI）中占17.1%。按照NTIS的診斷標準進行的meta分析研究表明，NTIS在心血管疾病的總患病率為17.6%，而且NTIS與心血管疾病的不良預后有明顯的聯系，故可認為NTIS在心血管疾病尤其是心衰中很常見，并且是心血管疾病不良預后的獨立危險因子。

劉昌松等[22]對210例老年CHF患者進行研究發現，心衰患者FT3、T3 水平與LVEF 值呈正相關，與 NTproBNP、心功能分級呈負相關；低T3 組住院死亡率、半年再住院率、1 年死亡率高于TH正常組（χ2= 20.139， P< 0. 01； χ2 = 5. 711， P<0.05； χ2 = 5.037， P<0.05） ；這些患者C-反應蛋白、血清白蛋白水平與FT3 水平有一定的相關性，由此可見，慢性心衰患者多伴FT3、T3 水平下降，FT3、T3是評估心衰患者病情的嚴重程度、再次住院率和死亡率的指標。CHF患者C-反應蛋白等炎性細胞因子升高、血清白蛋白下降可能引起低T3 綜合征。

4 外源性甲狀腺激素在心力衰竭治療中的作用

目前，心力衰竭的治療方案包括多種藥物，如β-受體阻滯劑、ACEI、醛固酮拮抗劑、洋地黃類和利尿劑等。盡管治療方法多種多樣，但心衰的死亡率仍居高不下，需積極探索新的治療措施。心衰治療中保持患者心血管穩態和心衰的常規治療同樣重要。TH在維持心血管穩態中作用明顯。

Zhang等[23]對TH替代療法治療心肌梗死型心力衰竭老鼠模型的研究提示，可延緩心房重構并可減少快速性心律失常的誘發。Klein等[ 24]認為，對CHF患者給予短療程、小劑量的TH替代治療加常規治療可改善頑固性心力衰竭并縮短療程。

ShatynskaI等[25]對33位亞臨床甲狀腺功能減退癥患者及25位健康對照者進行研究，以超聲心動圖觀察心臟結構及功能變化，結果顯示，實驗組E/A比值[E峰：左室舒張早期快速充盈的充盈峰，A峰：舒張晚期（心房收縮）充盈的充盈峰]明顯偏小（P<0.003），室間隔厚度（intraventricular septum thickness， IVST）明顯偏高，低劑量TH治療6個月后，E/A比值明顯升高（P<0.001），而IVST明顯減小（P<0.001），表明低劑量TH替代治療可改善亞臨床甲狀腺患者左室舒張功能及充盈性。endprint

Pingitore 等[5]對20例合并低T3綜合征的擴張型心肌病患者給予短期（72 h）T3替代治療后，其每搏輸出量和左室舒張末期容積變大，去甲腎上腺素、醛固酮、BNP等神經激素分泌減少，心率降低，心臟功能有所改善。陳紹稀等[26]納入11篇包括662例心力衰竭伴低T3綜合征患者的RCT文獻資料，并對研究結果進行meta分析，結果顯示，與常規治療組相比，實驗組（TH加常規治療）的心輸出量（CO）和左心室射血分數（LVEF）明顯增加（P<0.001），E/A比值升高，左心室舒張末內徑（LVDD）降低（P<0.001），說明TH在增強心臟射血功能和心室舒縮功能方面起一定作用。

上述多項研究發現，短期或長期TH替代治療對合并甲減、亞臨床甲減、T3綜合征（或ESS）的心力衰竭或單純心肌梗死型心力衰竭患者，可改善心室舒張或收縮功能，延緩心室重構，增加輸出量，降低心率，改善血流動力學障礙。當然，合并甲亢的心力衰竭患者需用β-受體阻滯劑控制心室率，并加用抗心力衰竭和甲亢的常規藥物，積極治療原發病，以免心力衰竭進一步加重。

治療合并甲減的心衰患者時使T3水平恢復正常，大多數現有的研究采用了短期靜脈或口服用藥方式，雖然這可能在急性研究中是有用的，但沒有陳述長期治療中出現的更多的問題，所以，任何關于T3治療心力衰竭的安全有效的長期研究需要采用目前沒有的新穎T3替代治療配方[26]。而且，尚無臨床研究證明，心力衰竭患者是否能夠耐受長期TH治療并且增加其生存率，且最合適替代治療劑量、治療開始時間、治療結束時間等需要長期的隨機對照臨床試驗來闡明。

5 結語

甲狀腺代謝可影響心功能而且是心衰進展的危險因素已被證實。心力衰竭患者中TH水平的輕微變化可促使心功能愈來愈惡化。監測心力衰竭患者TH水平，對患者預后具有一定的臨床意義。相關研究證實了規律使用TH替代治療心力衰竭患者，可改善心功能。目前醫學界對TH替代治療心力衰竭的利益和危險一直爭論不休，需通過更多大規模的長期臨床研究來證實這些治療方法的遠期療效、不良反應和適應證等，從而進一步改善CHF患者的心功能，提高患者的生存質量。

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