754例I期-IIIa期可手術切除非小細胞肺癌患者EGFR和KRAS基因突變狀態及其臨床意義

趙靜 高潔 郭李平 胡曉許 劉琦 趙金銀 劉利成 姜君 王孟昭 梁智勇 徐燕 陳閩江 張力李龍蕓 鐘巍

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)發病率越來越高,已成為全球癌癥死亡的首要原因[1-3].近20年來,NSCLC的治療取得了飛速發展,涌現出大量新的藥物和治療手段,如分子靶向治療[4-7]、免疫治療[8-10]等,使患者預后大為改善.在分子靶向治療方面,研究最成熟的當屬表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR).具有EGFR敏感突變的患者,使用吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼具有更高的客觀緩解率(objective response rate, ORR)、更長的無進展生存期(progressionfree survival, PFS)以及更高的生活質量.當這些一、二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)耐藥后,若耐藥機制由EGFR T790M介導,使用三代EGFR-TKIs(Osimertinib, AZD9291)亦能再次產生顯著療效.因此,對EGFR突變的準確檢測顯得尤為重要.目前研究主要集中在晚期NSCLC組織和血漿標本的EGFR檢測.PIONEER研究[11]顯示,在晚期亞裔腺癌患者EGFR突變率高達51.4%.在另外一項IGNITE研究,再次確認了晚期亞裔NSCLC腺癌EGFR突變率為49.2%,與PIONEER結果一致,非腺癌患者EGFR突變率也高達14.1%,與歐美人群中腺癌患者突變率相當.然而,對于真實世界中,可手術切除的I期-IIIa期NSCLC組織標本的EGFR突變情況尚不清楚[12,13].

另外,并非所有具有EGFR敏感突變的NSCLC患者對EGFR-TKIs表現出良好療效.KRAS基因編碼的P21蛋白位于EGFR信號通路下游,KRAS基因突變會使下游信號通路配體非依賴性持續性激活,不受上游靶向藥物對EGFR的影響,導致細胞持續惡性增殖.KRAS基因突變會使NSCLC患者對EGFR-TKIs產生耐藥[14],同時患者預后更差[15].多數研究認為EGFR和KRAS基因突變是相互排斥的[16-19],但是一些臨床研究表明KRAS基因……