調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺治療WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤的臨床觀察

C王嵐　鞏傳鳳

【摘要】 目的 觀察調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺及單純適形放療治療世界衛(wèi)生組織（WHO）Ⅲ級膠質(zhì)瘤的近期療效和1年， 3年及5年生存率。方法 62例WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤患者， 隨機(jī)分為調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺組和適形放療組， 各31例。調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺組采用6MV-X線， 總劑量60 Gy， 放療同時口服替莫唑胺（TMZ）75 mg/（m2·d）， 放療結(jié)束后1個月再接受TMZ化療6個療程。適形放療組采用適形照射方法， 6MV-X線， 總劑量60 Gy。比較兩組患者近期療效和1年， 3年及5年生存率。結(jié)果 調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺組總有效率為74.2%， 高于適形放療組的41.9%， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺組及適形放療組1、3、5年生存率分別為87.1%、54.8%、32.3%， 高于適形放療組的61.3%、19.4%、9.7%， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺能提高WHO Ⅲ 級膠質(zhì)瘤患者局部控制率， 延長復(fù)發(fā)時間， 并可提高患者的生存率。

【關(guān)鍵詞】 膠質(zhì)瘤；調(diào)強(qiáng)放療；替莫唑胺

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.19.072

腦膠質(zhì)瘤是起源于腦部神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞最為常見的顱內(nèi)腫瘤， 占原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的43%～50%[1]。手術(shù)是主要的治療手段， 對于WHO Ⅰ～Ⅱ級低級別的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者， 手術(shù)效果好。但WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤包括間變性星形細(xì)胞瘤（AA）、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（AO）、間變性少突星形細(xì)胞瘤（AOA）， 惡性程度高， 經(jīng)常是浸潤性生長， 而且多處于腦部的重要結(jié)構(gòu)， 通常手術(shù)無法做到真正的徹底切除。術(shù)后同步化療能提高WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤的局控率和患者生存率[2]。本研究應(yīng)用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺治療WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤31例且與單純適形放療31例進(jìn)行回顧性對比研究， 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院放療科2006年8月～2011年11月

收治的WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤患者62例， 隨機(jī)分為調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺組和適形放療組， 各31例。入選標(biāo)準(zhǔn)： ①經(jīng)手術(shù)肉眼全切， 或部分切除腫瘤者； ②術(shù)后病理診斷為WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤；③KPS評分≥60分； ④年齡18～60歲；⑤無明顯放化療禁忌證；⑥完成全程治療且資料基本完整。

1. 2 方法

1. 2. 1 適形放療組（F組）給予常規(guī)針對WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤的治療方法進(jìn)行適形放射治療， 單次劑量2 Gy， 總劑量60 Gy。

1. 2. 2 調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺組（F+T組）給予常規(guī)針對WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤的治療方法進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放射治療， 單次劑量

2 Gy， 總劑量60 Gy。放療同時口服替莫唑胺75 mg/（m2·d）。放化同步治療結(jié)束后1個月再給予替莫唑胺單藥化療6個療程，

首程劑量150 mg/（m2·d）， 連服5 d， 空腹口服， 1個療程位28 d。治療過程中定期復(fù)查血常規(guī)， 如果中性粒細(xì)胞數(shù)≥1.5×109/L，

血小板計數(shù)≥100×109/L， 下周期計量可增加為200 mg/（m2·d）。

在任何治療時間中， 若絕對中性粒細(xì)胞值≤1.5×109/L， 血小板計數(shù)≤100×109/L 則下一周期的計量將減少50 mg/（m2·d）， 但最低>100 mg/（m2·d）。

1. 3 觀察指標(biāo) 觀察患者近期療效和1年， 3年及5年生存率。

1. 4 療效評價及毒副反應(yīng)評價 兩組療效按WHO實體瘤療效評價通用標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）、增大（PD）。總有效（RR）=CR+PR。放療的不良反應(yīng)按RTOG和EORTC放療不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評價， 采用WHO標(biāo)準(zhǔn)評價化療的不良反應(yīng)。

1. 5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示， 采用 χ2 檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者近期療效比較 調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺組總有效率為74.2%， 高于適形放療組的41.9%， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.624， P=0.010<0.05）。見表1。

2. 2 兩組1年、3年及5年生存率比較 調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺組1年生存率為87.1%（27/31）， 高于適形放療組的61.3%（19/31）， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.391， P=0.020<0.05）；調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺組3年生存率54.8%（17/31）高于適形放療組的19.4%（6/31）， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.363， P=0.004<0.05）；

調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺組5年生存率32.3%（10/31）高于適形放療組的9.7%（3/31）， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.769， P=0.029<0.05）。

2. 3 兩組不良反應(yīng)比較 調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺組腦水腫7例、骨髓抑制31例、肝腎功能改變3例、胃腸道反應(yīng)12例、智商下降和記憶力減退8例， 適形放療組腦水腫6例、骨髓抑制31例、肝腎功能改變3例、胃腸道反應(yīng)11例、智商下降和記憶力減退7例， 兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

腦內(nèi)最常見的惡性腫瘤是腦膠質(zhì)瘤， 在臨床上首選的治療方式是手術(shù)切除。但是由于WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤細(xì)胞在腦白質(zhì)中其腫瘤細(xì)胞常沿神經(jīng)束與神經(jīng)纖維平行生長， 在腦灰質(zhì)中可繞神經(jīng)細(xì)胞侵襲生長成小團(tuán)或沿血管周圍的空隙繞血管向外侵潤， 致使手術(shù)很難徹底切除。WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤術(shù)后常見的癥狀是腦水腫， 它的產(chǎn)生考慮是由于腫瘤細(xì)胞和它分泌的細(xì)胞毒性物質(zhì)破壞了機(jī)體的血腦屏障所致。WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤術(shù)后盡管肉眼下腫瘤全部切除， 但還有腫瘤細(xì)胞存在于所謂的正常腦組織尤其是腫瘤周圍的水腫帶中。當(dāng)WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤術(shù)后殘余的腫瘤細(xì)胞數(shù)≤109， 時， 影像學(xué)表現(xiàn)為陰性， 此時如果沒有后續(xù)的放化療， 那么術(shù)后殘余的細(xì)胞就會繼續(xù)分裂增殖， 而且增殖到危及生命的1011個細(xì)胞數(shù)只需要50余天時間[3， 4]。所以， 針對WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤的治療， 目前國內(nèi)外均采用以手術(shù)為主， 輔助放化療的綜合治療手段[5]。endprint

WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤術(shù)后的主要治療手段是放射治療。放射治療的基本目標(biāo)是努力提高放射治療的治療增益比， 即最大限度地將放射線的劑量集中到病變（靶區(qū)）內(nèi)， 殺滅腫瘤細(xì)胞， 而使周圍正常組織和器官少受或免受不必要的照射。現(xiàn)在放療手段主要有常規(guī)放療、適形放療及調(diào)強(qiáng)放療。

常規(guī)放療：通常在患者的身體畫出規(guī)則形狀或用鉛模遮擋方式取得的二維方向上的不規(guī)則形狀照射野。由于照射野形狀與腫瘤在三維方向的形狀上不完全相符， 照射野內(nèi)的正常組織較多， 故對正常組織的損傷較大；適形放療：照射野的形狀與腫瘤（靶區(qū)）形狀一致， 就是說高劑量區(qū)分布的形狀在三維方向上與腫瘤（靶區(qū)）的形狀一致。它可以大幅度地提高腫瘤（靶區(qū)）的照射劑量， 減少周圍正常組織是受量， 降低放療的并發(fā)癥；調(diào)強(qiáng)放療：采用逆向三維治療計劃系統(tǒng)設(shè)計出合理的， 變化的劑量分布， 使得腫瘤表面和內(nèi)部各點受量均勻， 從而達(dá)到腫瘤（靶區(qū)）的照射劑量最大， 腫瘤（靶區(qū)）的定位和照射最準(zhǔn)， 腫瘤（靶區(qū)）的劑量分布最均勻。它可以明顯提高腫瘤的局控率并減少正常組織的放療損傷。

替莫唑胺是目前唯一經(jīng)過隨機(jī)、多中心臨床Ⅲ期研究證實化療加放療較單獨放療可延長腦膠質(zhì)瘤患者總生存期的藥物[6， 7]。TMZ屬于咪唑四嗪衍生物， 口服給藥， 服用方便， 它能透過血腦屏障， 有近100% 的生物利用度及廣譜抗腫瘤活性， 且毒性反應(yīng)輕微， 是理想的治療腦膠質(zhì)瘤的化療藥物。作用機(jī)制：在生理pH下， 無需肝臟代謝TMZ即可自發(fā)降解生成具有活性的甲基化重氮陽離子， 進(jìn)一步將甲基轉(zhuǎn)移到DNA 上， 在 DNA 復(fù)制過程中， 因為無法為06-甲基鳥嘌呤找到配對堿基， 所以子鏈DNA形成缺口， 隨著細(xì)胞分裂， 缺口逐漸積累， 導(dǎo)致DNA損傷及細(xì)胞生長和復(fù)制停止， 最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[8-10]， 從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。

本文研究結(jié)果顯示：調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺組總有效率為74.2%， 高于適形放療組的41.9%， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（<0.05）。調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺組及適形放療組1、3、5年生存率分別為87.1%、54.8%、32.3%， 高于適形放療組的61.3%、19.4%、9.7%（19/31）， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺能提高WHO Ⅲ 級膠質(zhì)瘤患者局部控制率， 延長復(fù)發(fā)時間， 并可提高患者的生存率， 值得臨床推廣使用。

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[收稿日期：2017-03-08]endprint