未手術食管癌放射治療的現狀

姚鈞

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2017.16.195

[摘要] 食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，外科手術為其首選治療模式，但臨床上手術切除率較低，未手術食管癌以放射治療為主，并聯合化療、中醫藥、靶向治療等以提高療效，延長生存期。

[關鍵詞] 食管腫瘤；放射療法；現狀

[中圖分類號] R735.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）06（a）-0195-04

Status of Unoperated Esophageal CancerRradiotherapy

YAO Jun

Four Ward， Department of Radiotherapy， Yancheng Second Peoples Hospital， Yancheng， Jiangsu，Province，224003 China

[Abstract] The esophageal cancer is one of the common malignant tumors in China， and the surgical surgery， as the preferred treatment model， the surgical resection rate is low in clinic， and the unoperated esophageal cancer is mainly treated with radiotherapy and combined with chemotherapy， traditional Chinese medicine and targeted therapy in order to improve the curative effect and prolong the survival period.

[Key words] Esophageal tumor； Radiotherapy； Status

據統計，我國每年食管癌新發病例數占全球一半左右[1]，食管癌治療以外科手術為首選，但由于患者不能或不愿手術等原因，大約只有20%的患者接受手術治療[2]，對于未手術患者，放射治療是主要治療手段，在放療同時還需配合其他治療以提高療效。現就未手術食管癌放射治療的現狀進行綜述。

1 放療靶區

食管癌放療時靶區勾畫爭議較大的是腫瘤靶區（GTV）和臨床靶區（CTV），其中CTV爭議最大。GTV是指相關影像檢查能見到的腫瘤范圍，目前勾畫GTV主要是根據定位時薄層增強CT所顯示的食管厚度及淋巴結大小而確定范圍，但由于食管局部水腫可致管壁增厚、較早期病灶厚度可正常、炎癥反應可致淋巴結腫大、小淋巴結也可能是腫瘤轉移等原因，單憑CT圖像并不能很精確地確定GTV范圍，有一定局限性，故需結合胃鏡、超聲內鏡、消化道鋇透、MRI、PET等檢查結果，特別是MRI及PET可功能成像，對顯示陽性病灶靈敏度及特異性均較高，優勢明顯[3-4]。臨床應用較多的是兩種影像融合技術，國外研究最多的是PET與CT融合[5]，但由于PET設備昂貴普及率低，國內應用少，目前國內研究的熱點是CT與MRI的圖像融合，CT和MRI圖像融合綜合運用了CT空間分辨率高及MRI軟組織分辨率高的特點，CT、MRI圖像融合在提高食管癌GTV勾畫精確性方面發揮著越來越大的作用[6]。只有結合多種檢查手段，才能盡可能精確勾畫GTV，真正達到個體化勾畫食管癌GTV的要求[7]。

CTV勾畫是目前臨床上爭議最大的，CTV勾畫有累及野（IFI）及擴大野（ENI）兩種方法，但哪種勾畫方法更優仍無定論。董輝等[8]研究發現食管癌放療時行擴大野照射可明顯降低局部區域失敗率，提高局部控制率，進而改善長期生存。Onozawa等[9]報道食管癌采用擴大野照射可有效降低區域淋巴結復發率。但有些研究卻得出不同的結論，李多杰等[10]報道食管癌累及野組在生存率、局部控制率方面和擴大野組相似，野內復發和遠處轉移是治療失敗的主要原因，局部晚期食管癌患者行累及野放療是安全的。汪杰華等[11]研究發現食管癌采用累及野照射失敗的原因是野內復發及遠處淋巴結、臟器轉移，野外淋巴結轉移率并不高，且累及野照射有較高的總生存期。白文文等[12]的Meta分析也顯示雖然擴大野可降低野外失敗率，但局控率和總生存優勢不明顯，而不良反應卻相應增加，故作者認為食管癌行累及野照射是可行的。鑒于目前食管癌CTV勾畫范圍仍未達成統一，仍需大樣本長時間研究，筆者的經驗是無淋巴結轉移早期、年輕、體質好、單純放療的患者可考慮行擴大野照射，而有淋巴結轉移局部病期偏晚、年齡大、體質較差、放療配合化療的患者可考慮行累及野照射。

2 超分割

目前食管癌放療時應用最普遍的仍然是常規分割，即1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5 d/周，但由于腫瘤細胞經照射后會加速再增殖，常規分割無法有效控制腫瘤細胞的加速再增殖，局控率差進而導致治療失敗。與常規分割相比，超分割具有單次劑量降低、照射次數增加、總治療時間縮短等特點，可有效克服腫瘤細胞的加速再增殖，進而提高局控率和生存率，卻不明顯增加放射副反應。戴宇虹等[13]采用1.2 Gy/次，2 次/d，間隔>6 h分割法三維適形治療食管癌，結果顯示食管癌超分割照射病灶的緩解率、1年生存率高于常規分割組，放射性肺炎發生率低于常規分割組，差異有統計學意義，2、3年生存率高于常規分割組，但差異無統計學意義，食管炎的發生率差異無統計學意義。姚型鋒等[14]采用后程加速超分割法治療51例未手術食管癌，第一階段常規分割，1.8 Gy/次，照射至41.4 Gy，第二階段縮野后改為超分割，1.5 Gy/次，2 次/d，5次/周，總劑量68.4 Gy，結果顯示后程加速超分割組3年腫瘤局部控制率為62.75%，3年無瘤生存率為43.14%，常規分割組分別為40.43%、23.40%，差異有統計學意義，后程組患者的中位生存時間23個月，常規組18個月，差異有統計學意義，后程組1、2、3年總體生存率80.39%、58.82%、49.02%，常規組分別為74.47%、44.68%、34.04%，后程組高于常規分割組，但差異無統計學意義，筆者結論是后程加速超分割法具有更好的臨床效果，能夠延長未手術食管癌患者的生存時間。超分割放療對提高未手術食管癌患者近期療效、改善生存質量、延長生存期具有十分顯著的臨床意義，值得進一步研究和推廣[15]。endprint

3 精確放療

在上世紀末和本世紀初，我國食管癌放療時大多采用的是二維放療技術，二維放療擺位方便，操作簡單，費用低廉，但定位時是在X線模擬定位機下通過患者吞鋇確定照射野中心，而事實上食管癌多為偏心性生長，照射時部分腫瘤就可能漏照或處于低劑量區，周圍正常器官組織就會受到高劑量照射，進而導致靶區劑量不足或劑量不確定，腫瘤殘存復發，放射損傷發生率明顯增高，生存質量下降，生存期縮短[16-17]。隨著影像技術及計算機技術的進步，目前放療技術有了飛躍式發展，出現了各種精確放療技術，如3DCRT、IMRT、IGRT、VMAT、HT、質子碳離子治療等。韓建軍等[18]通過比較普通放療（CR）、三維適形放療（3DCRT）及調強放療（IMRT）治療未手術食管癌，發現GTV、CTV及PTV平均值在CR組、3DCRT組和IMRT組逐漸增加，差異有統計學意義，GTV、CTV及PTV最小值在CR組、3DCRT組和IMRT組逐漸降低，差異有統計學意義.OAR在CR組、3DCRT組和IMRT組逐漸減小，3DCRT組顯著低于CR組，IMRT組顯著低于3DCRT組，差異均有統計學意義。3DCRT組和IMRT組臨床療效顯著高于CR組，差異有統計學意義，但3DCRT組和IMRT組臨床療效差異無統計學意義。3DCRT組和IMRT組不良反應發生率顯著低于CR組，差異有統計學意義，但3DCRT組和IMRT組不良反應發生率差異無統計學意義。3組1年生存率差異無統計學意義，但3DCRT組和IMRT組的3年和5年生存率高于CR組，差異均有統計學意義。L.Yin等[19]發現食管癌VMAT與IMRT計劃的PTV覆蓋率和OAR劑量差異無統計學意義，但食管頸、上段癌VMAT適形指數明顯高于IMRT，均勻性優于IMRT，中、下段食管癌VMAT適形指數明顯高于IMRT，均勻性之間無明顯差異。W.Z.Zhang等[20]報告食管癌雙弧和三弧VMAT計劃比IMRT計劃適形指數更高。祁會特等[21]通過HT治療食管癌，結果顯示，HT可通過增加GTV 劑量，使腫瘤接受高劑量照射，局控率高，復發率低，放射不良反應發生率低，且主要為1、2級。因精確放療可提高局控率及遠期生存率，同時更好地保護正常組織，降低不良反應發生率，改善生存質量[22]，大幅度提高了食管癌放射治療增益比，目前以調強放療為主的精確放療已成為食管癌放療的主流技術。

4 同步放化療

食管癌單純放療只能控制食管原發灶及周圍亞臨床病灶，效果較差，失敗率高達80%[23]，而化療對食管原發灶、亞臨床病灶、轉移灶均有較好的治療作用，且化療能縮小放療靶區、抑制放射損傷的修復、增加放射敏感性，是一種全身治療手段[24]，故放療化療聯合可殺滅更多的腫瘤細胞，進一步提高療效。目前應用較多的是新輔助化療、同步放化療、輔助化療等，因同步放化療具有協同作用，共同提高局控率，延長生存[25]，目前食管癌同步放化療5年生存率已接近手術[26]，同步放化療是目前未手術食管癌的標準治療方案[27]。陳文玲等[2]采用紫杉醇135 mg/m2、奈達鉑80 mg/m2，3周為1周期，共4周期化療方案，并同步放療治療食管癌，結果顯示食管癌同步放化療組有效率64.0 %，單純放療組有效率46.0%，差異有統計學意義，同步放化療組1年后KPS評分> 60分者為 92.0% ，單純放療組為80.0%，差異有統計學意義，同步放化療組PFS （11.0±1.5）個月 ，單純放療組（9.0±1.3）個月，差異有統計學意義，同步放化療組1年后轉移率為 6.0%，單純放療組為16.0%，差異有統計學意義。李佳等[28]采用多西他賽 60 mg d1、8加奈達鉑30 mg d1方案同步調強放療治療食管癌，結果顯示食管癌同步放化療組有效率96.67%，而單純放療組為73.33%，差異有統計學意義，同步放化療組1、2年局控率分別為/86.67%、63.33%，單純放療組為70.00%、36.67%，差異有統計學意義。李鵬等[29]采用第1天多西他賽75 mg/m2、第1～4天順鉑20 mg/m2方案聯合放療治療30例食管癌，結果顯示同步放化療組臨床有效率73.33%，單純放療組臨床有效率50.00%，差異具有統計學意義，同步放化療組1、2、3年生存率為86.67%、66.67%、53.33%，單純放療組為63.33%、40.00%、26.67%，差異有統計學意義，雖然同步放化療導致的放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制等不良反應發生率較單純放療有所增加，但不良反應均可耐受，經臨床對癥處理后，患者均順利完成治療療程。這3位研究者采用的化療方案雖然不同，放療技術及放療劑量也不統一，但研究結果均令人鼓舞，目前未手術食管癌同步放化療已成為共識，被美國NCCN指南、歐洲、日本及中國食管癌治療指南推薦。

5 放療聯合中醫藥

中醫藥是我國的瑰寶，是世界醫學的重要組成部分。我國采用中醫藥治療腫瘤歷史久遠，目前中醫藥聯合放療已成為未手術食管癌的研究熱點，中醫藥在食管癌綜合治療中的地位已得到越來越多臨床醫生及患者認可。姜付顯等[30]采用三維適形放療聯合中藥治療44例食管癌，中藥基本組方為：人參、桔梗、白術、法半夏、麥冬、丹參、佛手、白花蛇舌草、沙參、黃芪、甘草，枸杞子、熟地黃，對吞咽疼痛者加煅牡蠣、烏賊骨，對咳嗽咽痛者加連翹、枇杷花，煎水后取汁分早中晚飯后溫熱服用，1劑/d，30 d為1個療程，共3個療程，結果顯示，放療期間治療組放射性食管炎、骨髓抑制、皮膚反應、胃腸道反應程度低于對照組，差異有統計學意義，治療組客觀有效率為93.2%，對照組為81.4%，差異有統計學意義，治療組治療后KPS評分高于對照組，治療組放療后KPS評分減少程度低于對照組，差異有統計學意義。王慧杰等[31]采用后程加速超分割法聯合扶正增效消噎湯1劑/d治療食管癌，結果觀察組1、2、3年生存率分別為85.5%、69.1%、52.7%，對照組分別為70.7%、51.2%、39.0%，差異有統計學意義，觀察組急性放射性食管炎、白細胞下降率為25.45%、29.06%，對照組為60.98%、46.34%，差異有統計學意義。黃輝等[32]的Meta分析結果也顯示放射治療聯用中藥治療未手術食管癌的近期有效率及1、2、3年生存率均優于單純放療，差異有統計學意義，放療期間使用中藥的患者可生存獲益。endprint

從相關研究報道來看，中醫藥在放射治療聯合中醫藥治療食管癌模式中的地位視乎不及放療。目前隨著放療理論的研究進展及放療設備的快速更新，放射治療可單獨應用于食管癌治療中，部分患者甚至可根治，已成為食管癌治療的三大主要手段之一，是除手術外的第一選擇，而中醫藥單獨治療食管癌則療效差，只可改善部分癥狀，起到姑息治療的作用[33]，聯合放療時中醫藥主要是減輕放射治療不良反應，提高機體免疫力及生存質量，使放療能夠順利完成，進而提高療效。關于中醫藥在食管癌治療中的尷尬狀況，筆者分析有以下兩個原因：①根據中醫理論，食管癌分為肝郁氣滯型、痰凝血瘀型、陰虛內熱型、氣虛陽微型[33]，運用中醫藥治療時需辨證論治，而這恰恰是難點，因為目前很多臨床醫師都是西醫畢業，對中醫的了解知之甚少，即使是中醫專業畢業的腫瘤醫師，由于中醫較抽象，想成為一名合格的腫瘤科醫師，需要較長的成長期，這就使中醫藥治療食管癌時療效不理想。②目前已是循證醫學時代，但目前很多中醫藥治療食管癌的臨床研究設計不嚴謹不科學， 沒有做到真正的隨機、盲法，而且中醫藥的療效無法量化，導致發表的文章質量不高，結果可信性差，證據級別低[32]，限制了中醫藥的傳播。相信隨著廣大臨床工作者的共同努力，中醫藥必將在腫瘤治療領域發揮越來越大的作用。

6 放療聯合靶向治療

靶向藥物是以腫瘤發生、發展等過程中的細胞受體、調控分子、關鍵基因為靶點，通過特異性結合受體、阻斷信號傳導、抑制血管生成等方式，從分子水平來抑制腫瘤細胞增值、促進凋亡而發揮抗腫瘤作用[34]。傳統細胞毒藥物特異性差，藥物的作用選擇性不強，不良反應較大，與傳統細胞毒藥物相比，靶向藥物具有靶點專一、療效強大、毒副反應輕等優勢，在諸如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、腎癌等領域得到了越來越廣泛的應用。靶向藥物種類繁多，但目前臨床上針對食管癌的靶向藥物卻不多，主要有表皮生長因子受體單克隆抗體西妥昔單抗及尼妥珠單抗、小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼及吉非替尼等。楊立新[35]的研究結果顯示，尼妥珠單抗200 mg/次，1次/周，共6周聯合調強放療治療食管癌RR率達到89.7%，而對照組單純放療RR率68.9%，差異有統計學意義，兩組均未出現嚴重不良反應，不良反應對比差異無統計學意義。Zhai等[36]報道放療聯合厄洛替尼治療食管癌的2年生存率為44.4%，2年無進展生存率為38.9%，2年無局部復發生存率為66.7%，療效顯著。未手術食管癌放射治療聯合靶向藥物治療療效顯著，但由于靶向藥物在臨床使用時間不長，仍有許多問題需深入研究，如靶向藥物的原發繼發耐藥性，靶向藥物與放療不良反應的交叉疊加效應，靶向藥物與放射治療聯合的周期與次序安排等[37]。

雖然食管癌放化綜合治療效果好，但也存在較明顯的毒副反應，特別是對年老體弱、器官功能下降、合并較重內科疾病的食管癌患者而言無法耐受放化綜合治療，而食管癌單純放療局部復發率及遠處轉移率均較高，5年生存期低，效果不理想。靶向藥物具有對患者體質狀況要求較低、毒性相對小、治療選擇性高等特點，放療聯合靶向治療具有優勢互補作用[34]，對無法耐受放化綜合治療且經濟條件好的患者來說是一種較為理想的治療模式。

7 小結

雖然食管癌是我國常見、高發腫瘤，但整體來看，現階段未手術食管癌預后仍較差，精確放療聯合化療仍是目前主要治療手段，隨著對食管癌分子發病機制認識的不斷深入、更多靶點的發現，分子靶向藥物必將為進一步提高食管癌患者局控率、遠期生存率及生活質量帶來希望。

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（收稿日期：2017-03-08）endprint