20例抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者臨床特點分析

溫曉艷 張迎娜 方 華 趙 雪 張 婧 呂 杰 高 峰△

1)鄭州市第九人民醫院重癥醫學科，河南 鄭州 450000 2)河南省(鄭州大學)醫藥科學研究院神經免疫學研究室，河南 鄭州 450052

·論著 臨床診治·

20例抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者臨床特點分析

溫曉艷1)張迎娜2)方 華2)趙 雪2)張 婧2)呂 杰2)高 峰2)△

1)鄭州市第九人民醫院重癥醫學科，河南 鄭州 450000 2)河南省(鄭州大學)醫藥科學研究院神經免疫學研究室，河南 鄭州 450052

目的 回顧性分析總結20例抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎患者的臨床特點，增強對抗NMDAR腦炎的認識。 方法 對90例臨床疑似腦炎患者的血清和腦脊液進行抗NMDAR-IgG檢測，分析確診為抗NMDAR腦炎的20例患者的臨床表現、實驗室檢查、治療及預后。 結果 抗NMDAR腦炎患者男女比例為6：14，中位年齡24歲，首發癥狀及主要精神癥狀多有不同。20例抗NMDAR腦炎患者中有12例患者血清和腦脊液中抗NMDAR-IgG抗體均陽性，其他8例僅在血清或腦脊液中檢測到抗NMDAR-IgG抗體。5例盆腔檢查異常，其中1例病理確診為成熟囊性畸胎瘤。6例患者腦電圖異常，7例頭顱MRI異常。除1例患者未接受免疫治療死亡外，其余患者接受免疫治療后癥狀均有不同程度的緩解，其中3例未伴畸胎瘤的患者用二線免疫治療后復檢血清和腦脊液中抗NMDAR-IgG抗體水平下降。 結論 抗NMDAR腦炎患者中年輕女性發病率較高。二線免疫治療可能對不伴有畸胎瘤患者的療效更好。CSF中的抗NMDAR-IgG抗體的陽性率高于血清，同時檢測血清和腦脊液中抗NMDAR抗體可以提高疾病的診斷效率。

抗NMDAR腦炎；畸胎瘤；免疫治療；抗體

抗NMDAR腦炎抗體介導的自身免疫性副腫瘤性腦炎，所有年齡段均可發病，青年和兒童多發，僅根據臨床表現經常被誤診為不明原因的腦炎或精神病。我們分析總結了確診的20例NMDAR腦炎患者的臨床表現、診斷、治療及預后，旨在提高對抗NMDAR腦炎的認識，使患者得到早期的診斷和治療。

1 資料與方法

1．1 病例來源 收集自2015-01—2016-10在河南省內4家醫院就診的90例臨床懷疑為腦炎患者的血清和腦脊液，在鄭州市神經免疫重點實驗室進行抗NMDAR抗體檢測，共確診20例抗NMDAR腦炎患者。患者的臨床病程均有主管醫生提供。本研究經鄭州大學醫學倫理委員會批準。

1．2 方法

1．2．1 抗NMDAR-IgG抗體的檢測及陽性等級的評判標準：抗NMDAR-IgG抗體的檢測嚴格按照試劑盒說明書進行操作。用PBS-Tween20緩沖液1：10稀釋血清，然后將30 μL稀釋血清及腦脊液原液加至反應區，室溫孵育30 min，用PBS-Tween 20緩沖液洗滌5 min，滴加25 μL異硫氰酸熒光素(FITC)標記的羊抗人IgG，室溫孵育30 min，用PBS-Tween 20緩沖液洗滌5 min后封片，在熒光顯微鏡488 nm藍色激發光下觀察。200倍視野下計數5個視野中陽性細胞的數目，求其平均值。根據陽性細胞數及熒光強度將檢測結果劃分為5個等級，分類標準參考李翔等[1]文獻報道。

1．2．2 病例分組：將20例抗NMDAR腦炎患者按年齡分為3組，即兒童組(<12歲)、青年組(12～18歲)和成年組(≥18歲)，對不同年齡段患者的性別比例、臨床表現進行分析。

1．2．3 按照mRS評分標準對免疫治療患者進行評分，評分標準參照van Swieten JC等[2]的文獻報道。

2 結果

2．1 抗MDAR抗體陽性患者臨床特征 20例抗NMDAR腦炎患者中，男6例(30%)，女14例(70%)，年齡3～66歲(平均發病年齡27.6歲，中位年齡24歲)。從發病到確診時間為3 d到12周，平均24.5 d。16例(80%)患者有前驅癥狀，如頭痛、發熱，失眠等，13例患者出現癲癇發作，12例患者出現意識水平下降，4例出現語言功能障礙，8例出現肌肉強直，9例出現自主運動功能障礙。不同年齡段的性別比例及臨床癥狀分布分別見圖1和圖2。7例患者出現頭顱MRI異常，5例患者盆腔檢查異常，其中一例病理診斷為成熟囊性畸胎瘤。

圖1 不同年齡段的性別分布 圖2 不同年齡段臨床表現

2．2 抗MDAR抗體檢測結果 確診的20例抗NMDAR腦炎患者中12例出現血清和腦脊液抗NMDAR抗體雙陽性，7例僅出現腦脊液抗NMDAR抗體陽性，另外1例患者腦脊液未送檢，但血清中抗NMDAR抗體呈強陽性。其中5例血清中抗體水平較高(++ ～++++)，12例患者腦脊液中抗體水平較血清中抗體水平高。

2．3 抗MDAR腦炎患者對免疫治療的反應性及預后 確診的20例抗NMDAR腦炎患者除1例未接受免疫治療的患者死亡外，其他19例患者接受不同方案的治療。12例患者先后進行一線免疫治療和二線免疫治療，其中1例進行腫瘤切除術，7例僅進行一線免疫治療。接受免疫治療后患者癥狀有不同程度的緩解，其中3例未伴畸胎瘤的患者用二線免疫治療后復檢血清和腦脊液中抗NMDAR-IgG抗體水平下降。20例患者預后mRS評分9例為0分，2例為1分，2～4分為6例，5～6分3例。

其中一典型病例：女，19歲，既往體健，于2015-03底感冒發熱1周后出現行為異常、失眠、狂躁、口面部不自主運動等癥狀就診，懷疑為病毒性腦炎并按其治療后未見好轉，頭部MRI顯示右側額葉、左側側腦室后角旁點狀異常信號，盆腔檢查未見畸胎瘤，室驗室檢測血清和腦脊液抗NMDAR抗體均陽性，計數5個高倍視野，平均每200倍視野下分別可見25和90個陽性細胞。確診后用人丙種球蛋白和甲強龍沖擊治療2個療程后原有癥狀未見緩解且出現心率加快、血氧飽和度下降等自主神經功能障礙表現，檢測抗體水平未見明顯的下降，平均每200倍視野下分別可見27和87個陽性細胞。后使用免疫抑制劑環磷酰胺后患者臨床癥狀有明顯的改善，檢測其抗體水平，其陽性細胞數目有明顯的下降，平均每200倍視野下分別可見16和35個陽性細胞，且熒光強度也有明顯的下降，見圖3。隨訪半年后發現畸胎瘤并行手術切除。

圖3 間接免疫熒光法檢測患者血清和腦脊液中抗NMDAR抗體結 (×200) 1、B免疫治療前；C、D一線免疫治療后；E、F 二線免疫治療后

3 討論

抗NMDAR腦炎是一種抗NMDAR亞單位GluN1抗體介導的自身免疫性腦炎，最常伴發的腫瘤是卵巢畸胎瘤。它的主要特點包括精神癥狀、神經癥狀及自主功能障礙[3-4]。根據抗NMDAR腦炎的臨床特點可以將其臨床病程分為三個階段：第一階段又稱前驅期，以發熱、頭痛，上呼吸道感染等為主要特點，70%患者會出現前驅期表現；2周內疾病進展至第二階段，以認知障礙、精神癥狀、抽搐為主要特點；在第二階段后10～20 d疾病進展至第三階段，會出現意識降低、不自主運動和自主功能障礙。

抗NMDAR抗體是神經元表面抗體，但目前對該抗體的合成部位尚存在爭議。崔麗英教授等[5]認為該抗體主要在髓鞘內合成，CSF中該抗體陽性是確診抗NMDAR腦炎的主要標志，而僅血清中該抗體呈低滴度陽性時應慎重下診斷結論。同時劉磊等[6]在報道的45例國人NMDAR腦炎病例分析中發現單一CSF抗體陽性與單一血清抗體陽性的患者人數比為17：2，間接說明了大部分患者存在抗體的鞘內合成。然而Irani等[7]認為血清中該抗體的滴度比CSF中高，從而認為該抗體在外周合成。本研究納入的20例抗NMDAR患者，除1例CSF未送檢外，未發現僅血清中抗體陽性的患者，基于此種情況我們推測抗NMDAR抗體的合成可能主要在鞘內合成。因此，我們建議同時檢測血清和腦脊液中抗NMDAR抗體，不但可以提高陽性率，而且可以在病程中進行治療前后抗體水平的比較。

一旦患者被診斷為抗NMDAR腦炎，及時的治療可能改善患者的預后。抗NMDAR腦炎的治療包括切除和免疫治療。免疫治療包括兩類：即一線免疫治療和二線免疫治療。一線免疫治療包括大劑量糖皮質激素沖擊，靜注人丙種球蛋白，血漿交換；二線免疫治療通常為使用免疫抑制劑，如環磷酰胺、硫唑嘌呤、麥考酚酯、他克莫司、甲氨蝶呤、利妥昔單抗，如果患者不伴發腫瘤，通常情況下臨床會先使用一線藥物治療[8]，在使用一線藥物2個療程后未見癥狀緩解，臨床醫生應該啟用二線免疫治療方案，如環磷酰胺[9]和利妥昔單抗[10]，使患者的臨床癥狀在一定程度上得到緩解，血清中和腦脊液中抗NMDAR-IgG抗體通常會出現不同程度的下降。因此定期測定血清和腦脊液中抗體水平對治療效果的評估是非常有幫助的。研究中接受免疫治療后患者癥狀大多有不同程度的緩解，其中3例免疫治療后復檢血清和腦脊液中抗NMDAR-IgG 抗體水平下降甚至轉陰。因此，及時應用免疫治療對抗NMDAR腦炎患者的癥狀改善及預后有重要的臨床意義。

綜上所述，抗NMDAR腦炎是一以精神癥狀為主要癥狀且與腫瘤相關的自身免疫性腦炎，好發于年輕女性，一旦發現此類癥狀的患者，應警惕自身免疫性腦炎的可能性，不論是否伴有腫瘤。早期檢測血清和腦脊液中抗NMDAR抗體是非常必要的，因為早期免疫治療可使抗NMDAR腦炎患者的預后有明顯的改善。當應用一線免疫治療10d后未見明顯效果者應及時應用二線免疫治療，可以使患者的癥狀明顯改善。

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[5] 崔麗英，關鴻志．重視腦炎的病因診斷[J]．中華神經科雜志，2014，47(7)：446-448．

[6] 劉磊，宋兆慧，郭晶，等．國人45例抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎病例分析[J]．中華神經科雜志，2014，47(7)：474-481．

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(收稿2017-03-13)

責任編輯：王喜梅

The analysis ofcharacteristics in 20 patients with anti-NMDA receptor encephalitis

WenXiaoyan*，ZhangYingna，FangHua，ZhaoXue，ZhangJing，LvJie，GaoFeng

*DepartmentofIntensiveCareUnit，TheNinthPeople’sHospitalofZhengzhou，Zhengzhou450000，China

Objective Retrospectively analyzed and summarized the clinical characteristics in 20 patients with anti-NMDA receptor encephalitis，to raise the awareness of anti-NMDA receptor encephalitis．Methods The anti-NMDAR-IgG was tested in both the serum and cerebrospinal fluid (CSF)of the 90 patients who were suspected encephalitis．We analyzed the clinical manifestations，laboratory tests，treatment and prognosis of the patients who were confirmed anti-NMDA receptor encephalitis．Results 20 patients were diagnosed with anti-NMDA receptor encephalitis in the 90 patients．The ratio of the male and female was 4：16，and the median age at disease onset was 24 years．The initial symtoms and the main mental symptoms were different among the patients．The anti-NMDAR-IgG was positive both in the serum and CSF in 12 patients．The antibody was detected only in the CSF or serum in other 8 patients．Pelvic examination were found abnormal in 5 patients，and one of them was diagnosed with mature cystic ovarian teratoma in the subsequent pathological diagnosis．Electroencephalogram were abnormal in 6 patients．MRI were abnornal in 7 patients．All the patients except 1 patient who died

immunotherapy and after that the symptoms got a certain remission．The serum and the CSF of 3 patients without ovarin teratoma who had suffered the second immunotherapy were tested again，and we found that the level of the antibody decreased．Conclusion Anti-NMDAR encephalitis is common in young woman．The second-line therapy may be more effective in the patient without ovarin teratoma．The sensitivity of anti-NMDAR antibody testing is higer in CSF than in serum，therefore，examine the antibody both in serum and CSF at the same time can improve the diagnostic efficiency．

Anti-NMDA receptor encephalitis；Ovarin teratoma；Immunotherapy；Antibody

R512.39

A

1673-5110(2017)13-0037-04

△通信作者：高峰，Email：gaoyuanshan@126．com