17例原發于肺的MALT淋巴瘤的臨床病理分析

陳金平 周新成 黃春鑫

17例原發于肺的MALT淋巴瘤的臨床病理分析

陳金平 周新成 黃春鑫

目的 探討17例原發于肺的黏膜相關淋巴組織結外邊緣區（MALT）淋巴瘤患者的病理形態學特征及免疫表型，以提高臨床診治水平。方法 觀察17例原發于肺的MALT淋巴瘤的組織切片、免疫組化及特殊染色結果并結合臨床資料進行分析。 結果 17例病變組織瘤細胞表現為單核細胞樣、中心細胞樣及小淋巴細胞樣3種形態，常見噬上皮、濾泡植入、免疫球蛋白沉積和/或淀粉樣變性，偶見瘤細胞在腺腔內穴居。免疫組化顯示17例CD20、CD79a、BCL-2彌漫強陽性表達；16例CD43弱陽性表達，4例Kapple、Lambda單輕鏈限制性表達，其余CD5、CD10、BCL-6、CyclinD1、CD23均呈陰性表達。6例可觀察到彈力纖維破壞。 結論噬上皮、濾泡植入、穴居、彈力纖維破壞及免疫球蛋白沉積和/或淀粉樣變性是原發于肺的MALT淋巴瘤病理診斷的形態學依據。

MALT淋巴瘤 噬上皮 濾泡植入 彈力纖維 免疫球蛋白

黏膜相關淋巴組織結外邊緣區（MALT）淋巴瘤是來源于黏膜組織的低度惡性B細胞淋巴瘤，胃腸道MALT淋巴瘤最多見，而原發于肺的較少見[1]。本中心自成立5年多以來，共報道MALT淋巴瘤186例，其中原發于肺的MALT淋巴瘤僅17例。原發于肺的MALT淋巴瘤占原發于肺腫瘤的0.5%以下[2]，但卻是原發于肺的淋巴瘤最常見類型，臨床及病理診斷都較困難[3]。原發于肺的MALT淋巴瘤有其獨特的形態學特點，筆者通過對該17例原發于肺的MALT淋巴瘤的病理形態學特征、免疫表型、特殊染色進行觀察分析，以期提高對該病的診治水平。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2011年6月至2016年6月本中心收治原發于肺的MALT淋巴瘤17例，男9例，女8例；年齡31～71歲，中位年齡55歲，其中40歲以下的僅1例（男，31歲）。

1.2 方法 17例標本均經10%中性緩沖甲醛固定，常規脫水，石蠟包埋，4μm厚切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用羅氏全自動免疫組化染色儀，一抗CD20、CD79a、CD43、CD5、CD10、CyclinD1、CD21、CD23、BCL-2、BCL-6、Kapple、Lambda、Ki-67均購自福州邁新生物技術開發有限公司。彈力纖維染色采用傳統的Masson三色染色法。

2 結果

2.1 病理學特征 17例原發于肺的MALT淋巴瘤中，3例為組織活檢小標本，3例為腫塊單純切除標本，其余均為肺葉切除標本；最大徑為0.8～5.5（2.8±1）cm；大體呈灰褐或棕褐色，質軟，邊界清楚，鏡下組織學特征為形態單一的小淋巴細胞增生性病變，呈叢狀或彌漫分布。12例細胞核為圓形或卵圓形，核仁不明顯，胞質較豐富，透明，呈單核細胞樣細胞形態；3例細胞核不規則，核仁不明顯，染色質中等，胞質較豐富，呈中心細胞樣細胞形態；2例以小淋巴細胞樣細胞為主，細胞核小，胞質少。12例伴有漿細胞分化或混有漿細胞；8例觀察到伴有免疫球蛋白沉積和/或淀粉樣變性（圖1a）；2例觀察到終末細支氣管腺腔內穴居（圖1b）；10例可見淋巴濾泡結構和濾泡植入（圖1c）；14例觀察到噬上皮現象（圖1d）。腫瘤細胞呈實性彌漫分布的僅5例，叢狀分布12例。

2.2 免疫組化及彈力纖維染色結果 17例CD20（圖2a）、CD79a、BCL-2彌漫強陽性表達；16例CD43弱陽性表達；17例局部可見CD21陽性表達，顯示濾泡樹突網有增生；4例Kapple、Lambda單輕鏈限制性表達；其余CD5、CD10、BCL-6、CyclinD1、CD23均呈陰性表達。彈力纖維染色觀察到6例可見到彈力纖維破壞（圖2b）。

2.3 治療與隨訪 17例原發于肺的MALT淋巴瘤患者中無骨髓累及、無全身癥狀者治療僅采用單純腫塊或肺葉切除即可，有骨髓累及或腫瘤未切除的患者則需局部放療加化療。對17例患者本人或患者家屬進行電話隨訪，隨訪6～58個月，無死亡患者。13例完全緩解，無任何臨床癥狀；4例部分緩解，有輕微臨床癥狀如干咳，盜汗，但癥狀較治療前有所改善。17例原發于肺的MALT淋巴瘤患者預后良好。

圖1 HE染色結果（a：箭頭所示大量吞噬免疫球蛋白顆粒的組織細胞；b：箭頭所示腺腔內瘤細胞的穴居；c：箭頭所示殘存的生發中心；d：箭頭所示噬上皮現象；×10）

圖2 免疫組化染色結果（a：箭頭所示腺腔內穴居的瘤細胞免疫組化CD20強陽性表達；b：箭頭所示彈力纖維被破壞，六安銀染色，彈力纖維呈黑色；×10）

3 討論

3.1 臨床特征 17例原發于肺的MALT淋巴瘤患者多數無明顯臨床癥狀，為體檢偶爾發現；部分患者早期有輕微咳嗽、咳痰，運動時氣促等癥狀，臨床誤診為炎癥性病變，長期抗炎治療無效，最后行穿刺送病檢后確診。這些患者以中老年人居多，腫瘤發生于外周肺的有14例；發生于主支氣管管壁、位于中央區的有3例。

3.2 診斷 診斷原發于肺的MALT淋巴瘤的形態學依據是瘤細胞形態較一致，由幼稚的小淋巴細胞組成，核分裂像少見，多數可見噬上皮現象，所謂噬上皮肺內主要表現為3～5個瘤細胞呈巢團狀侵及終末細支氣管黏膜，雖然炎性病變也可見噬上皮，但炎性病變的噬上皮細胞為成熟的淋巴細胞，黏膜的破壞是可修復的，蟲蝕狀；原發于肺的MALT的噬上皮有時可完全破壞黏膜組織，不可修復。當黏膜破壞，瘤細胞可侵入腺腔內形成穴居現象，原發于肺的MALT淋巴瘤周邊常可看到淋巴濾泡形成，由于腫瘤細胞破壞性浸潤，常可見到被瘤細胞破壞后殘留的生發中心，濾泡植入往往要結合免疫組化觀察，CD21陽性的濾泡樹突網有破壞，Ki-67陽性的細胞明顯減少，CD10陽性的中心細胞稀疏分布，這些都表明濾泡中心受到侵犯。

3.3 鑒別診斷 小B細胞性淋巴瘤包括濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、單克隆性B淋巴細胞增多癥、邊緣區細胞淋巴瘤等，主要依賴免疫組化鑒別，濾泡性淋巴瘤CD10及BCL-6陽性，套細胞淋巴瘤CyclinD1及CD5陽性，單克隆性B淋巴細胞增多癥或慢性淋巴細胞性白血病一般CD5和CD23陽性，而原發于肺的MALT淋巴瘤以上抗體都陰性表達，且依據原發于肺的MALT淋巴瘤是原發于肺的淋巴瘤最常見類型，所以通過免疫組化及形態特點與別的類型淋巴瘤鑒別實際并不困難。原發于肺的MALT淋巴瘤實際上常需與肺慢性非特異性炎癥鑒別，尤其那種未連成片的原發于肺的MALT淋巴瘤很容易誤診為慢性炎癥性病變，原發于肺的MALT淋巴瘤與慢性炎癥性病變細胞成分都比較雜，可混有較多漿細胞樣細胞、少許中性粒細胞及嗜酸性粒細胞，這是被誤診的主要原因之一，然而仔細觀察，原發于肺的MALT淋巴瘤的瘤細胞有一定的異型性，可混有漿細胞樣細胞，但這種細胞與成熟的漿細胞有一定差別，需仔細甄別。原發于肺的MALT淋巴瘤內可以看到成熟漿細胞，但往往在腫瘤周邊，且數量一般較少，然而普通炎癥往往漿細胞分布很彌漫，另外文獻報道原發于肺的MALT淋巴瘤常有κ、λ限制性單克隆表達[4]，然而本中心多次κ、λ免疫組化觀察，覺得表達效果并不理想，筆者觀察本中心幾年來數十例肺的非特異性慢性炎癥病變，未見有淀粉樣變性或免疫球蛋白沉積現象，而原發于肺的MALT淋巴瘤則常可見淀粉樣變性和免疫球蛋白沉積像，這或許可作為鑒別點之一，值得進一步觀察、研究。彈力纖維染色對于鑒別原發于肺的MALT淋巴瘤與慢性炎癥也有一定的幫助，原發于肺的MALT淋巴瘤對彈力纖維的破壞比較徹底，筆者觀察炎癥的破壞常常是間斷性，不徹底的。

3.4 活檢小標本的診斷 本中心3例活檢小標本，1例位于中央區，2例位于肺外周。對于原發于肺的MALT淋巴瘤來說切除的大標本診斷都較困難，活檢小標本就更困難了，診斷需結合臨床表現、形態學特點及免疫組化，對于有任何一條不支持的都不能給于明確診斷。形態學上細胞形態單一，核有輕度異型，對于成熟淋巴細胞來說核仍然有增大，肺泡腔實變明顯，幾乎看不到組織細胞及漿細胞，免疫組化CD20彌漫強陽性表達，CD20陽性的區域CD43也弱陽性表達，CD43的異常表達（通常只有T細胞表達）對診斷原發于肺的MALT淋巴瘤有意義。臨床上患者往往癥狀不明顯，抗感染治療無效，而且隨訪病變有擴大趨勢，基于以上幾點作出原發于肺的MALT淋巴瘤的診斷才有底氣。實際上很多原發于肺的MALT淋巴瘤由于未穿刺到病變的典型部位而漏診的不在少數[5]，本研究14例手術切除標本有4例曾經作過活檢，但由于病變不典型而僅給予描述性診斷。對于活檢小標本，原則是典型的診斷，不典型決不診斷。

綜上所述，原發于肺的MALT淋巴瘤少見，本中心統計為僅占原發于肺的腫瘤的0.42%，與文獻報道接近[2]，HE形態學上觀察到噬上皮、濾泡植入以及腺腔內穴居，免疫組化顯示B細胞異常陽性表達CD43以及彈力纖維破壞等對診斷原發于肺的MALT淋巴瘤有幫助。總之原發于肺的MALT淋巴瘤的診斷需結合臨床、HE形態、免疫組化、特殊染色，甚至部分需借助于分子病理檢測才能作出正確診斷。原發于肺的MALT淋巴瘤臨床預后好，但本中心最長隨訪時間僅58個月，隨訪時間短，今后將把隨訪工作繼續下去，以便進一步觀察。

[1] 唐白杰,劉娟,徐剛,等.肺黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤的臨床病理分析[J].臨床與實驗病理學雜志,2014,30(8):914.doi:10. 13315/j.cnki.cjcep.2014.08.021.

[2] Kang L Y,Ho S P,Chou YP,et al.Primary thymic mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma with multiple thin walled lung cysts:case report and literature review[J].Chin J Cancer Res, 2013,25(3):354-357.doi:10.3978/j.issn.1000-9604.2013.06.07.

[3] Niang A,Di dhiou I,Ba P S,et al.Le lymphoma pulmonaire primitif de type MALT:une tumeur pulmonaire rare[J].Revue de Pneumologie Clinique,2014,70(5):293-297.doi:10.1016/j.pneumo.2013.12.002.

[4] Czapiewski P,Majewska H,Tomaszewski D,et al.Coexistence of tumorlet and marginal zone B-cell lymphoma in the lung[J]. Pathology-Research and practice,2010,206(7):508-510.doi:10. 1016/j.prp.2010.01.004.

[5] Bhagavathi S,Micale M A,Douglas-Nikitin V,et al.Coposite biclonal marginal zone lymphoma of lung and chronic lymphocytic leukemia:pathologic,phenotypic,cytogenetic,and molecularstudy [J].International Journal of Surgical Pathology,2015,19(3):377-381.doi:10.1177/1066896909332454.

2016-07-30）

（本文編輯：陳麗）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.10.2016-1188

315010 寧波市臨床病理診斷中心診斷部

陳金平，E-mail：chenjp2002131@sina.com