高危型HPV感染與泌尿系統腫瘤關系的研究進展

黃林，吳明貴，韋正樹，范永毅，何娟

(廣西醫科大學第四附屬醫院，廣西柳州545005)

高危型HPV感染與泌尿系統腫瘤關系的研究進展

黃林，吳明貴，韋正樹，范永毅，何娟

(廣西醫科大學第四附屬醫院，廣西柳州545005)

人類乳頭瘤病毒(HPV)存在眾多亞型，根據其導致腫瘤發生危險性分為高危型和低危型。多項研究表明，HPV感染尤其是高危型HPV感染，與前列腺癌、膀胱癌、陰莖癌、睪丸癌等泌尿系統腫瘤的發生有關。但是由于不同文獻納入的研究對象在性開放程度、種族基因易感性、樣本量、實驗研究方法等方面均具有差異，因此關于高危型HPV感染與上述泌尿系統腫瘤關系的結論尚存在一定爭議。HPV基因組早期開放讀碼框架(E)包括E1～E7，其中E6、E7是重要的轉化蛋白，其與癌基因、抑癌基因的共同作用可能是導致腫瘤發生的機制之一。

泌尿系統腫瘤；人類乳頭瘤病毒；高危型人類乳頭瘤病毒感染；前列腺癌；膀胱癌；陰莖癌；睪丸癌

人類乳頭瘤病毒(HPV)結構簡單，僅由蛋白衣殼和被包裹的核心構成，沒有包膜，小型雙鏈環狀的DNA居于核心，具有嗜上皮性和嗜皮膚性。根據編碼衣殼蛋白L1基因序列的不同，HPV存在眾多亞型，目前已經發現的亞型有200余種。根據HPV感染部位的不同可將其分為皮膚型和黏膜型，根據其導致腫瘤發生的危險性又分為高危型和低危型，其中高危型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82等。既往文獻證實，高危型HPV與肺癌、宮頸癌等惡性腫瘤的發生、發展具有一定的相關性[1]，且HPV感染尤其是高危型HPV感染在泌尿系統腫瘤的發生、發展中具有重要作用[2]。但是由于不同文獻納入的研究對象在性開放程度、種族基因易感性、樣本量、實驗研究方法等方面均具有差異，因此關于高危型HPV感染與上述泌尿系統腫瘤關系的結論尚存在一定爭議。本文對高危型HPV感染與泌尿系統腫瘤關系的研究進展作一綜述。1 高危型HPV感染與泌尿系統腫瘤的關系

1.1 高危型HPV感染與前列腺癌 研究表明，HPV尤其是高危型HPV感染在前列腺癌組織中檢出率較高，提示HPV感染與前列腺癌的發生、發展具有一定的相關性[3]。國外早期研究顯示， 前列腺癌組織中高危型HPV檢出率高于良性前列腺增生組織[4]。日本學者Anwar等[5]研究表明，高危型HPV16/18感染與前列腺癌的臨床分期及病理Gleason評分均有關，提示高危型HPV感染與前列腺癌的進展具有相關性。Pascale等[6]研究發現，150例份前列腺癌標本中112例份(74.67%)HPV E7蛋白表達陽性，其陽性表達率與前列腺癌病理Gleason評分、臨床分期、危險因素等級均有關，提示高危型HPV感染與前列腺癌的發生、發展相關，此后研究也證實了這一結論[7]。HPV基因組早期開放讀碼框架(E)包括E1～E7，其中E6、E7是重要的轉化蛋白。Araujo等[8]收集了巴西東北部104例份前列腺癌組織標本，檢測結果顯示其HPV16 E6/E7蛋白表達均為陰性，認為HPV感染并不是前列腺癌的致病因素。Chen等[9]研究顯示，前列腺癌組織HPV18陽性率為14%(7/51)，前列腺增生組織為27%(3/11)，證實HPV18感染與前列腺癌的發生無關，與Aghakhani等[10]研究結論一致。不同文獻納入的研究對象在性開放程度、種族基因易感性、樣本量、實驗研究方法等方面均具有差異，以上因素可能導致各研究關于高危型HPV感染與前列腺癌相關性的結論有所差異。

1.2 高危型HPV感染與膀胱癌 Shaker等[11]研究顯示，膀胱移行細胞癌組織高危型HPV16/18陽性率明顯高于慢性膀胱炎和正常膀胱組織，且與膀胱癌患者的臨床分期具有一定的相關性，說明HPV16/18感染可能參與了膀胱移行細胞癌的發生，并對其惡性程度與疾病進展有一定的影響。 Berrada等[12]對45例摩洛哥籍膀胱癌患者的腫瘤組織進行高危型HPV DNA檢測，發現高危型HPV尤其是HPV16感染與膀胱癌的發生、發展有關。Cai等[13]研究顯示，膀胱癌組織標本中HPV陽性率為34.6%，膀胱癌患者尿液標本中HPV基因組早期開放讀碼框架(E)包括E1～E7，其中E6、E7是重要的轉化蛋白為46.1%，均明顯高于正常人群。Shigehara等[14]的臨床試驗同樣證明高危型HPV感染與膀胱癌具有一定的相關性。

但不同地區的文獻報道具有一定的差異。Schmid等[15]收集了109例膀胱癌組織標本(其中41例淺表型腫瘤、56例侵潤型腫瘤、12例高級別原位癌)，采用實時定量PCR法檢測14種高危型HPV和35種低危型HPV表達情況，結果顯示HPV表達均為陰性。Pichler等[16]對 186例根治性膀胱癌切除術后患者的癌組織標本進行檢測，結果顯示只有2例HPV16表達陽性，1例HPV6表達陽性。國內多數文獻對高危型HPV感染與膀胱癌具有相關性的研究結果持肯定態度。傅強等[17]研究顯示，高危型HPV感染是膀胱癌發生的危險因素，與膀胱癌分期呈負相關。王棟等[18]分別采用PCR技術和特異性核酸內切酶技術對60例膀胱移行細胞癌患者的尿液標本進行檢測，結果顯示HPV18陽性率分別為80%、75%，且與疾病進展程度有關，提示尿液HPV檢測可作為膀胱癌的早期篩查標志物。1.3 高危型HPV感染與陰莖癌 Stratton等[19]收集了1983～2011年25個國家的1 010例份陰莖癌組織，結果發現陰莖癌組織中HPV陽性率為33.1%，其中HPV16陽性者68.7%、HPV6陽性者6.7%[20]。Djajadiningrat等[21]研究顯示，25%的陰莖癌組織高危型HPV表達陽性(其中79%為HPV16)，與陰莖癌患者的臨床分期、病理分級等具有一定的相關性，且HPV表達陰性的陰莖癌患者5年生存率明顯高于表達陽性者。翟建坡等[22]研究顯示，25.9%的陰莖癌組織中發現了高危型HPV感染，同樣以HPV16居多，但高危型HPV感染與患者的臨床分期、病理分級之間沒有相關性。

1.4 高危型HPV感染與睪丸癌有關 高危型HPV感染與睪丸腫瘤的相關性文章相對較少，且存在一定爭議[23]。Kondoh等[24]研究發現，對于攜帶HPV16 E6/E開放讀碼框架的轉基因小鼠，其睪丸生殖細胞腫瘤的發生率較高，提示HPV16感染與睪丸癌的發生具有一定的相關性。Strickler等[25]以905例上皮細胞來源腫瘤患者為研究對象，結果發現52%的宮頸癌患者血清HPV16 IgG抗體陽性，睪丸腫瘤患者中只有5%為陽性，認為血清學證據并不支持HPV16感染與睪丸癌的發生具有相關性。2 HPV參與腫瘤發生的機制

HPV感染在腫瘤發生中的作用機制尚未明了，目前認為HPV可能引起了某些癌基因、抑癌基因的表達變化，從而參與或導致了相關腫瘤的發生。E6、E7兩者均需要癌基因的激活，而且E6癌蛋白可增加E7癌蛋白對上皮細胞的轉化能力。E6和E7已被證實與腫瘤的發生密切相關，其與癌基因、抑癌基因共同作用導致腫瘤發生[26]。病毒DNA整合進入細胞基因是腫瘤發生的重要步驟，整合到人體細胞基因上的HPV DNA，通過E2基因失活和E5基因對血管內皮生長因子的阻礙作用，引起 E6、E7 蛋白高表達，抑制P53、RB等抑癌基因的活性，導致細胞分化異常，細胞端粒酶的轉錄被激活，可能是腫瘤發生的機制之一[27]。

綜上所述，泌尿系統腫瘤的發生是多因素共同作用的結果，高危型HPV感染并非致癌的惟一因素，但卻是腫瘤發生的危險因素。對高危型HPV的臨床試驗研究為泌尿系腫瘤的病因、發病機制提供了新的線索。目前，國內對高危型HPV感染與泌尿系統腫瘤的相關性及其作用機制研究較少，未來需在以下幾個方面進行研究：①了解國人泌尿系統腫瘤患者HPV的感染狀況及不同HPV亞型分布情況，特別是HPV感染高流行區。②研究國人HPV感染在泌尿系統腫瘤發生中的分子機制，包括與癌基因、抑癌基因的關系等。

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廣西壯族自治區衛生廳科研課題(Z2014384)。

何娟(E-mail: hejuan223@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.16.037

R392

A

1002-266X(2017)16-0108-03

2016-09-27)