我院習慣性流產門診超說明書用藥現狀調查分析

范潔 底雪梅 黃小萍

·藥物研究·

我院習慣性流產門診超說明書用藥現狀調查分析

范潔 底雪梅 黃小萍

目的 分析習慣性流產門診超說明書用藥處方的合理性。方法 選取2014年7月至2015年6月習慣性流產門診20 731張處方，對超說明書用藥的類型、比例進行統計分析。結果 超說明書用藥包括低分子肝素、阿司匹林、醋酸潑尼松、二甲雙胍、戊酸雌二醇、伐地那非等，超說明書用藥率為58.85%。類型分為超適應證用藥、超給藥途徑用藥、超禁忌或注意事項用藥。結論 我院習慣性流產治療中存在超說明書用藥情況，應加強監管，杜絕不合理現象，規范超說明書用藥的合理使用，保障患者用藥安全有效。

習慣性流產；超說明書用藥；處方分析

妊娠終止于28周前、胎兒體重小于1 000 g，連續3次或3次以上者可稱為習慣性流產。病因包括遺傳因素、生殖器官畸形、感染因素、內分泌異常及免疫功能紊亂等。超說明書用藥是指藥品使用的適應癥、給藥方法或劑量不在藥品監督管理部門批準的說明書之內的用法。包括給藥劑量、適應人群、適應癥或給藥途徑等與藥品說明書不同的用法[1]。我院習慣性流產治療中存在超說明書用藥情況。本文對習慣性流產門診的處方進行點評分析，探討超說明書用藥的合理性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2014年7月至2015年6月習慣性流產門診處方20 731張作為研究對象進行處方分析。

1.2 方法 為確保判斷標準的唯一性，根據處方開具藥品所附帶的說明書為依據，分析每張處方超說明書情況，若與說明書規定不符，則判定為超說明書用藥。

2 結果

2.1 超說明書用藥情況 習慣性流產門診20 731張處方中，共包括43 668條用藥記錄，平均每張處方包含2.11條記錄。超說明書用藥記錄25 700條，超說明書用藥率為58.85%。見表1。

表1 超說明書用藥排名前10位藥品情況

注：因同一張處方可能包含幾種超說明書藥物，比例以該藥用藥記錄數/總超說明書用藥記錄數計算

2.2 超說明書用藥類型及比例 對超說明書用藥處方進行分類統計。見表2。

表2 超說明書用藥類型

2.2.1 超禁忌或注意事項用藥記錄共17 752條，占超說明書用藥記錄的69.07%。見表3。

2.2.2 超適應證用藥記錄9 730條，占超說明書用藥的37.86%。見表4。

2.2.3 超給藥途徑用藥記錄共570條，為芬嗎通、伐地那非經陰道給藥，占超說明書用藥記錄的2.22%。

3 討論

3.1 超說明書用藥比例 在20 731張習慣性流產門診處方的用藥記錄中，超說明書用藥率為58.85%，提示我院習慣性流產門診超說明書用藥較為普遍,需進一步分析這些用法的合理性。

表3 超禁忌或注意事項用藥

表4 超適應證用藥情況

3.2 超說明書用藥的分類

3.2.1 超禁忌或注意事項用藥:分子肝素、強的松、阿司匹林說明書指出妊娠期用藥可能增加出血危險、動物試驗可致畸胎。其中阿司匹林在妊娠晚期長期用藥可能使胎兒動脈導管收縮或早期閉鎖，導致新生兒持續性肺動脈高壓及心力衰竭，增加了死胎或新生兒死亡的發生率。

近年研究發現習慣性流產約50%～60%與免疫紊亂有關[2]。其中抗磷脂抗體綜合征約占免疫性流產的20%。抗磷脂抗體形成是導致獲得性血栓前狀態的主要原因[2]。針對自身抗體所致的習慣性流產,主要采用抗凝、免疫抑制治療。強的松適用于抗心磷脂抗體效價高或系統性紅斑狼瘡并發習慣性流產的患者。同時伴有高凝狀態時加用阿司匹林或低分子肝素。根據抗磷脂抗體的水平、凝血-纖溶指標決定維持用藥的時間[3]。

補佳樂、芬嗎通、來曲唑說明書要求妊娠期停藥或慎用，我院習慣性流產門診用于習慣性流產患者促排卵、增加子宮內膜厚度。

高催乳素(HPRL)直接作用于卵巢，抑制黃體顆粒細胞增生和黃體功能， 使黃體期變短，孕酮不足,導致子宮內膜發育不良，妨礙孕卵植入及早期胚胎發育。HPRL患者妊娠后催乳素明顯升高，抑制了孕激素的合成，使孕酮持續處于低水平，流產率高。治療HPRL的首選藥物甲磺酸溴隱亭說明書注意事項中指出在已證實懷孕后則應即刻終止甲磺酸溴隱亭片治療。而康世眉等[4]報道高泌乳素血癥不孕患者一旦確認妊娠后若停用溴隱亭，其流產率較高達23.5%。楊彩虹等[5]研究指出HPRL習慣性流產患者妊娠后繼續口服溴隱亭治療，能提高妊娠成功率，降低流產率，且不影響圍產兒預后。

3.2.2 超適應證用藥:超適應證用藥涉及11種藥品，占超說明書用藥品種的68.75%。

二甲雙胍具有緩解高胰島素血癥的療效，在美國FDA妊娠用藥分類中屬于B類。中華醫學會2011年多囊卵巢綜合征(PCOS)診療指南及美國內分泌學會2013年PCOS的診療指南均推薦二甲雙胍用于治療多囊卵巢綜合征合并高胰島素血癥、胰島素抵抗的患者[6,7]。

近年來，大量研究顯示高同型半胱氨酸(Hcy)血癥引起血液高凝狀態，是導致胎盤微血栓形成引起反復流產的重要原因。維生素B6、維生素B12和葉酸為Hcy不同代謝途徑的重要輔酶，聯合使用可有效降低血清Hcy，維持在正常水平[8]。

補佳樂、芬嗎通中的雌二醇與人體自身的雌激素結構相同，使子宮內膜上皮和間質細胞呈增生狀態，增加子宮內膜厚度。治療因雌激素水平低下、子宮內膜發育遲緩影響胚胎著床導致的習慣性流產。

來曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，主要用于絕經期乳腺癌的治療。近年來隨著對其作用機制的深入認識，大量臨床研究報道可誘導排卵。來曲唑通過外周和中樞兩方面發揮促排卵作用，無抗雌激素作用，促排卵效果好，且對宮頸黏液、子宮內膜和性激素水平影響小。可用于對氯米酚抵抗和多囊卵巢綜合征患者的促排卵治療，對胎兒無明顯致畸作用[9]。

李春洋等[10]報道地塞米松直接作用于腦垂體，抑制雌激素的副反饋作用，影響卵泡的發育，間接提高血清中胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的含量，從而使卵泡液中IGF-1的水平也升高，降低高胰島素血癥，提高胰島素或胰島素受體后敏感性。地塞米松聯合二甲雙胍用于治療胰島素抵抗，可明顯促進卵泡的發育和成熟,增加成熟卵泡的數量。同時通過免疫抑制作用為受精卵提供良好的子宮內膜環境，有利于胚胎著床。

自身免疫型流產患者的體內檢出自身抗體陽性率為18.4%[2]。輔酶Q10能增強機體免疫細胞殺死細菌的活力，增加白細胞數量、胸腺活力、免疫球蛋白含量和抗體的量[11]。作為免疫增強劑，協同治療習慣性流產。

3.2.3 超給藥途徑用藥:超給藥途徑主要為芬嗎通、伐地那非經陰道給藥，分別占超說明書用藥的2.14%、0.07%。促排卵藥物具有抗雌激素作用，抑制子宮內膜發育，導致內膜偏薄，影響胚胎著床。張秦溪等[12]研究表明經陰道補充雌激素可一定程度上提高血雌激素濃度， 改變子宮內膜容受性，增加子宮內膜厚度，有助于胚胎著床，提高妊娠成功率。

我院習慣性流產門診將芬嗎通中的雌二醇經陰道給藥，既避免了肝臟的首過效應，又可減少全身用藥的不良反應。鹽酸伐地那非是5磷酸二酯酶抑制劑，通過抑制磷酸二脂酶的活性，提高組織中的環磷酸鳥苷，使子宮小動脈平滑肌松弛，增加組織局部血流。經陰道給藥有助于改善子宮內膜發育不良患者的子宮內膜厚度，提高妊娠率。

3.3 超說明書用藥管理 藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南。《處方管理辦法》中明確規定醫師應當根據醫療、預防、保健需要，按照診療規范、藥品說明書中的適應證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等開具處方。

對病因及藥理作用機制更深入研究后，有些臨床用藥超出了說明書的規定。妊娠女性、嬰幼兒等特殊人群未被批準進行藥品臨床試驗研究，也在一定程度上造成了超說明書用藥的普遍現象。超說明書用藥通常有大量文獻報道及循證醫學證據，在某種意義上促進了臨床藥物治療學的發展，是醫學發展的表現。但目前我國尚未針對超說明書用藥出臺相關的法律法規，臨床超說明書用藥不受任何法律保護，患者用藥存在一定的安全隱患。

為規避風險，臨床治療前應向醫院藥事管理與藥物治療學委員會備案，治療時與患者充分溝通說明情況，在自愿的前提下用藥，并加強用藥監測。如低分子肝素說明書中指出妊娠期應慎用。臨床經過長期大量研究論證，該藥不通過胎盤屏障，小劑量治療習慣性流產時對胎兒的影響較少，目前尚無致胎兒畸形報道。姚吉等[13]研究報道低分子肝素對孕早期滋養細胞的侵襲、增殖以及HCG分泌具有重要作用,對胚胎具有一定保護性。但使用低分子肝素2～3周后應常規監測肝功能、血常規、凝血功能。當發生藥物過敏、凝血功能異常及肝素誘導的血小板減少癥時需及時停藥。對于肝素引起的骨質疏松需補充鈣劑和維生素。

超說明書用藥在臨床治療上難以避免，不能全盤否定。臨床藥師應通過自身努力，加強監管，杜絕不合理現象，規范超說明書用藥的合理使用，保障患者用藥安全有效。同時建議相關行政部門針對國內超說明書用藥的普遍現象，盡快研究制訂出臺超說明書用藥指導原則或指南等法律指導性文件，規范醫師的用藥行為，保障醫、藥、患三方的權益。

1 廣東省藥學會.關于印發《藥品未注冊用法專家共識》的通知.今日藥學,2010,20:1-3.

2 張建平,林其德,李大金,等.復發性流產的診斷與治療.現代婦產科進展,2006,15:481-492.

3 肖云山,林其德.自身免疫型習慣性流產的病因、病機、診斷和治療.實用婦產科雜志,2005,21:72-74.

4 康世眉，陸杉，劉路．高泌乳素血癥與不孕癥關系的探討．廣西醫科大學學報,2002，19:49-51.

5 楊彩虹,林方,林雪梅.溴隱亭治療復發性流產的療效及安全性．國際醫藥衛生導報,2011，17:1941-1943.

6 崔琳琳,陳子江.多囊卵巢綜合征診斷標準和診療指南介紹.國際生殖健康/計劃生育雜志,2011,30:405-408.

7 楊昱,劉超.2013年美國內分泌學會多囊卵巢綜合征診療指南解讀.中華內分泌代謝雜志,2014,30:89-92.

8 杜艷,王金蘭.B族維生素干預后血清同型半胱氨酸水平對早期反復流產患者保胎效果的影響.濱州醫學院學報,2014,37:350-351.

9 常秀峰,張建平,張敏.來曲唑促排卵研究進展.國際生殖健康/計劃生育雜志,2009,28:20-23.

10 李春洋,呂杰強,薛亞梅,等.卵泡期地塞米松應用對克羅米芬抵抗的多囊卵巢綜合征促排卵作用研究.生殖與避孕,2009,29:547-550.

11 徐彩菊,孟佳,傅劍云,等.輔酶Q10在免疫調節中的作用.中國衛生檢驗雜志,2007,17:222-224.

12 張秦溪,杜伯濤,苗瑞超,等.經陰道補充雌激素對促排卵期薄型子宮內膜的影響.生殖與避孕,2014,34:287-296.

13 姚吉,劉淑巖,陳樂林.低分子肝素及HB-EGF對孕早期滋養細胞功能的影響.安徽醫藥,2014,18:2186-2188.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.04.036

200040 上海市同濟大學附屬第一婦嬰保健院藥劑科

黃小萍，200040 上海市同濟大學附屬第一婦嬰保健院藥劑科；

E-mail：hhxpqq@126.com

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1002-7386(2017)04-0609-03

2016-09-15)