局部晚期非小細(xì)胞肺癌調(diào)強放療放射性肺炎發(fā)生相關(guān)因素分析

王靜 賈敬好 宋玉芝 楊海芳 王曉紅 喬學(xué)英

·論著·

局部晚期非小細(xì)胞肺癌調(diào)強放療放射性肺炎發(fā)生相關(guān)因素分析

王靜 賈敬好 宋玉芝 楊海芳 王曉紅 喬學(xué)英

目的 分析累及野調(diào)強放療技術(shù)(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌放射性肺炎(radiation pnumonitis,RP)發(fā)生的相關(guān)因素。方法 回顧性分析2012年10月至2014年12月接受IMPT的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者60例，處方劑量50～66 Gy，1.8～2.4 Gy·次-1·d-1，5次/周。均采用放化療綜合治療，其中放療同期化療19例。放療3個月內(nèi)每周參照RTOG急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)評價。結(jié)果 全組患者隨訪期間2級及以上RP發(fā)生率為30.0%(18/60)。對RP單因素分析顯示是否吸煙、GTV體積、PTV照射體積、V5、V10、V13、V15、V20、V25、V30、全肺平均劑量(mean lung dose,MLD)、 D35、 D50、 D75、 D95均與RP發(fā)生相關(guān)(P<0.05)，是否同期放化療與RP發(fā)生接近統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.089)。多因素分析顯示僅V5是RP發(fā)生的獨立危險因素P=0.045。對V5采用ROC曲線分析，曲線下面積為0.884，P=0.000，預(yù)測度為中等，將曲線中每例患者V5值所對應(yīng)的靈敏度及特異度相加，結(jié)果二者之和為1.32(敏感性0.944，特異性0.381)，所對應(yīng)V5值為63%。以V5=63%為界值，V5 ≥63%組≥2級RP發(fā)生率為54.84%(17/31)，V5<63%組RP發(fā)生率為3.45%(1/29)。結(jié)論 劑量體積直方圖(dosevolumehistomgphy,DVH)參數(shù)與放射性肺炎的發(fā)生明顯相關(guān)，其中V5是預(yù)測RP的劑量學(xué)指標(biāo)，在制定調(diào)強放療計劃時，將V5的數(shù)值控制在63%以下，盡量減少低劑量照射范圍的體積，避免嚴(yán)重RP的發(fā)生。

非小細(xì)胞肺癌；放射性肺炎；調(diào)強放療

放射性肺損傷是胸部腫瘤放療常見并發(fā)癥之一，約13%～37%接受根治性放療肺癌患者并發(fā)放射性肺炎(radiation pnumonitis,RP)[1]。RP既限制了靶區(qū)劑量的提高，又降低了患者生活質(zhì)量。調(diào)強放療較常規(guī)三維適形放療能提高腫瘤劑量，縮短治療時間，提高靶區(qū)適形性，理論上能提高放療效果，目前較多的應(yīng)用于頭頸及盆腔腫瘤，但是由于低劑量增敏現(xiàn)象可能增加放射性肺炎的發(fā)生，調(diào)強放療在肺癌的應(yīng)用受到限制。本文回顧性總結(jié)了2012年10月至2014年12月在河北省唐山市人民醫(yī)院放化科接受累及野調(diào)強放療的局部晚期非小細(xì)胞肺癌60例，分析了與RP發(fā)生相關(guān)臨床與劑量體積直方圖(dose voulme histomgphy,DVH)參數(shù)，為放療方案優(yōu)化提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理組織學(xué)證實的非小細(xì)胞肺癌60例，男52例，女8例；年齡42～81歲，平均年齡(63±8)歲；Ⅲa 32例，Ⅲb期28例；均化放療綜合治療，其中19例同期放化療，均以鉑類為主的方案。

1.2 治療方法 患者均仰臥位，經(jīng)體部熱塑膜固定體位，CT模擬定位，層厚5 mm，三維適形調(diào)強治療計劃采用pinnacle計劃系統(tǒng)。由副主任以上醫(yī)師勾畫靶區(qū)，并勾畫雙肺、脊髓、心臟、食管等正常組織。全組均采用累及野照射，在肺窗條件下勾畫大體腫瘤體積(gross tumor volume， GTV)和縱隔窗條件下短徑≥10 mm 的淋巴結(jié)GTVnd。臨床靶體積(clinical target volume，CTV)為GTV外放8 mm，及腫大淋巴結(jié)累及區(qū)，計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)在CTV基礎(chǔ)上根據(jù)呼吸動度及擺位誤差外放5～10 mm。6 MV-X線照射，處方劑量：PTV處方劑量50～70 Gy，PTV1劑量60～66 Gy，1.8～2.4 Gy/次，每周5次。危及器官的限量：兩肺的V20≤30%，V30≤20%；脊髓0體積劑量≤45 Gy/6周；心臟V40≤50%。可采用序貫化療或同期化療，放療前、療中及放療結(jié)束后1～3個月復(fù)查X線胸片或胸部CT，并給予跟蹤隨訪。

1.3 觀察指標(biāo) 急性放射性肺損傷指放射治療第1天開始至90 d內(nèi)出現(xiàn)的與放射治療相關(guān)的毒性反應(yīng)，采用RTOG/EORTC分級方案進(jìn)行評價(1995年)。0級：無變化；Ⅰ級：輕度干咳或勞累時呼吸困難；Ⅱ級：持續(xù)咳嗽，需麻醉性止咳藥，稍活動即呼吸困難，但休息時無呼吸困難；Ⅲ級：重度咳嗽，對麻醉性止咳藥無效，或休息時呼吸困難，臨床或影像有急性放射性肺炎的證據(jù)，間斷吸氧或可能需類固醇治療；Ⅳ級：嚴(yán)重呼吸功能不全，持續(xù)吸氧或輔助通氣治療。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料用Mann-Whitney U檢驗行單因素分析，P<0.05者進(jìn)行l(wèi)ogistic多元回歸分析。

2 結(jié)果

2.1RP發(fā)生率情況 隨訪至2015年3月，隨訪率為100%，發(fā)生2級及以上RP18例，其中2級13例，3級4例，4級1例。發(fā)生于放射治療過程中2例，發(fā)生于放療結(jié)束后1～3個月16例，中位發(fā)生時間2個月。

2.2RP單因素分析 分析顯示吸煙患者RP發(fā)生率較非吸煙者發(fā)生率高(48.00%vs17.14%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.011)。見表1。

表1 RP臨床計數(shù)參數(shù)的單因素分析

2.3DVH參數(shù)經(jīng)單因素分析 顯示GTV體積、照射體積、V5、V10、V13、V15、V20、V25、V30、全肺MLD、D35、D50、D75、D95均與放射性肺炎發(fā)生相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.4 多因素分析 多因素分析顯僅V5是RP發(fā)生的獨立危險因素(P=0.045)。見表3。

2.5ROC曲線分析 為進(jìn)一步分析V5與急性放射性肺炎發(fā)生的關(guān)系，以期找到合適的界值預(yù)測放射性肺炎的發(fā)生，對V5采用ROC曲線分析。結(jié)果顯示，曲線下面積為0.884，P=0.000，預(yù)測度為中等。將曲線中每例患者V5值所對應(yīng)的靈敏度及特異度相加，結(jié)果二者之和為1.32(敏感性0.944，特異性0.381)，所對應(yīng)V5值為63%。以V5=63%為界值，V5 ≥63%組≥2級RP發(fā)生率為54.84%(17/31)，V5<63%組RP發(fā)生率為3.45%(1/29)。見圖1。

項目發(fā)生RP的均值未發(fā)生RP均值P值GTV體積206．38±32．20200．27±20．180．000照射體積673．70±70．17562．78±35．640．000V580．80±2．2760．37±1．970．000V1059．55±2．7945．57±1．440．000V1349．31±2．2938．80±1．150．000V1543．35±1．7834．84±1．080．000V2032．33±1．0427．09±0．890．001V2526．32±1．0323．02±0．740．009V3022．14±1．0319．57±0．640．044V3518．53±1．0716．52±0．620．226V4015．08±1．1413．09±0．700．266V4511．95±1．2110．35±0．630．321V509．21±1．209．32±1．720．384全肺NTCP6．57±2．701．71±0．400．337全肺MLD1883．78±64．341653．19±97．570．001D55594．61±141．055326．71±126．340．291D154080．67±185．443622．98±12．100．133D351847．83±80．351485．33±65．570．001D501282．06±91．661195．48±189．680．005D75777．61±100．85451．71±43．630．005D95259．89±40．24200．39±35．610．040

表3 Logistic多因素分析

圖1 V5的ROC曲線分析

3 討論

肺癌是我國常見的惡性腫瘤，且就診時多屬于中晚期失去手術(shù)機會，放療在非小細(xì)胞肺癌中占有重要地位，腫瘤局部放療劑量不足是導(dǎo)致放療失敗的重要原因。隨著放射物理學(xué)發(fā)展，調(diào)強放療技術(shù)越來越多地應(yīng)用于胸部腫瘤，調(diào)強放療技術(shù)較三維適形放射治療更能提高靶區(qū)適形性，提高腫瘤局部劑量，縮短治療時間提高治療效果，但是在設(shè)計治療計劃時，通常會采取更多的照射野，由于超過5個野的調(diào)強放療將增加受照射的低劑量肺體積，考慮低劑量超敏所導(dǎo)致的肺部損傷，使調(diào)強放療在肺癌中的應(yīng)用進(jìn)步緩慢[2]。Schallenkamp等[3]通過計劃比較發(fā)現(xiàn)調(diào)強放療技術(shù)較常規(guī)適形放療能降低雙肺的NTCP、V5、V13、V20和V30。Livingston等[4]前瞻性研究30例非小細(xì)胞肺癌患者均接受5野調(diào)強放療計劃并執(zhí)行，隨后對所有的患者再按照同樣的標(biāo)準(zhǔn)行3DCRT計劃，觀察近期及遠(yuǎn)期副反應(yīng)并記錄DVH參數(shù)，結(jié)果顯示4DIMRT技術(shù)較傳統(tǒng)3DCRT技術(shù)能提高腫瘤劑量并且降低周圍危及器官的劑量，故而在肺癌更適宜。Sue等[5]回顧性分析了151例局部晚期非小細(xì)胞肺癌同步放化療的患者，調(diào)強放療組1年RP發(fā)生率為8%,遠(yuǎn)低于3D-CRT組32%。調(diào)強放療在肺癌應(yīng)用的優(yōu)勢逐漸顯露。本文RP發(fā)生率為30%，與文獻(xiàn)報道大約有13%～37%的發(fā)生率[5]基本一致。

目前預(yù)測RP的危險因素尚不完善，但正常肺組織受照劑量是公認(rèn)發(fā)生RP的危險因素，全肺照射時發(fā)生放射性肺損傷閾值很低，約6～8Gy，但部分肺組織受到照時，放射性肺損傷的閾值為20～30Gy。美國放射腫瘤學(xué)協(xié)作組發(fā)現(xiàn)，V20不僅與RP發(fā)生率及嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。Duke大學(xué)的Marks等[7]前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)V30的大小明顯預(yù)示了RP發(fā)生的概率。Zhao等[8]觀察食管癌術(shù)后調(diào)強放療的患者，多因素分析發(fā)現(xiàn)放療期間合并肺感染，MLD≥12Gy，V30≥13%與急性RP顯著相關(guān)。本文并未得出V20或V30有意義的結(jié)果，可能與我院醫(yī)師在制定治療計劃時都依據(jù)V20、V30值評價治療計劃，所分析病例計劃均經(jīng)V20、V30限制后的計劃，故不能否認(rèn)V20、V30在預(yù)測RP方面的價值。有學(xué)者研究報道了GTV體積與RP的發(fā)生明顯相關(guān)，本文多因素分析顯示GTV體積及PTV體積大小與RP發(fā)生接近統(tǒng)計學(xué)差異，P值分別為0.053及0.067，在臨床工作中需進(jìn)一步擴大樣本量進(jìn)行分層研究及分析[9,10]。在臨床工作中，RP難于預(yù)測，存在多種多樣性及不可預(yù)測性，難度很大。Jenkins等[11]提出新的RP的預(yù)測模型，值得臨床及科研工作進(jìn)一步借鑒及和驗證。RP的預(yù)測需要多因素多模型的綜合分析判斷，能更好的為患者制定合理、個性化的診療計劃，減輕損傷，提高患者的生存獲益。

近年來關(guān)于低劑量區(qū)對RP的預(yù)測價值越來越受到關(guān)注，其中V5可能是RP最具有預(yù)測價值的指標(biāo)。相關(guān)研究多因素分析發(fā)現(xiàn)只有V5與3級及以上RP的發(fā)生有關(guān)[12-14]。說明低劑量照射面積增大則RP發(fā)生率將增高，可能與“低劑量超敏有關(guān)”。Khalil等[15]的研究中，所有肺癌患者采用4～8野調(diào)強計劃，Ⅰ期采用12例患者僅限制V20≤40%，Ⅱ期25例患者增加MLD≤20Gy限制條件，Ⅲ期50例患者繼續(xù)增加V5≤ 60%這一限制條件，隨訪17個月，在Ⅰ～Ⅱ期階段RP發(fā)生率高達(dá)41%,甚至6例(16%)發(fā)生致命性RP，加上V5這一限制條件雖然RP發(fā)生率未見下降，但是致命性RP是下降的。Pinnix等[16]回顧性分析110例胸部調(diào)強放療的NHL及HL患者，最終發(fā)現(xiàn)V5 >55%是RP發(fā)生最密切的DVH參數(shù)。本研究結(jié)果顯示雙肺V5為RP發(fā)生的獨立危險因素。為進(jìn)一步分析V5與急性RP發(fā)生的關(guān)系，以期找到合適的界值預(yù)測RP的發(fā)生，對V5采用ROC曲線分析。結(jié)果顯示，曲線下面積為0.884，P=0.000，預(yù)測度為中等。將曲線中每例患者V5值所對應(yīng)的靈敏度及特異度相加，結(jié)果二者之和為1.32(敏感性0.944，特異0.381 性 )，所對應(yīng)V5值為63%。以V5=63%為界值，V5 ≥63%組≥2級RP發(fā)生率為54.84%，V5<63%組RP發(fā)生率為3.45%,建議在制定胸部調(diào)強放療計劃時將V5控制在63%以下。

關(guān)于RP發(fā)生相關(guān)的臨床因素研究較多。相關(guān)研究表明，在肺癌調(diào)強放療中≥3級RP發(fā)生率為16%，其中年齡、是否化療，平均肺受量以及PTV體積是預(yù)測RP的敏感因素[17]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)采用同期化療(包括TP、GP、EP、DP)者RP發(fā)生率較對照組高，有統(tǒng)計學(xué)差異。本文由于同期應(yīng)用化療的病例數(shù)較少，未進(jìn)行分層分析。至于放療同期哪種化療方案更有效，毒性更低，需進(jìn)一步前瞻性對比研究,以便指導(dǎo)同期放化療的方案篩選。對患者的治療計劃評估應(yīng)綜合考慮，對于DVH參數(shù)中腫瘤體積及照射體積大，V5范圍明顯較高者，同期放化療需慎重。

本研究結(jié)果顯示，V5與RP發(fā)生密切相關(guān)，對于臨床威脅較大，調(diào)強放療在局部晚期非小細(xì)胞肺癌RP發(fā)生率未見升高，且調(diào)強放療較3D-CRT具有劑量學(xué)優(yōu)勢，因此，建議在制定調(diào)強治療計劃時應(yīng)盡量避免大體積正常肺組織受到低劑量照射，以降低RP發(fā)生。

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The related factors with radiation pneumonia after intensity modulated radiation therapy for locally advanced non-small cell lung cancer

WANGJing*,JIAJinghao*,SONGYuzhi,etal.

*DepartmentofRadiochemotherapy,People’sHospitalofTanshanCity,Hebei,Tangshan063000,China

Objective To analyze the related factors including dose-volume histogram (DVH) with radiation pneumonia (RP) after intensity modulated radiation therapy (IMRT) for locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods The clinical data about 60 patients with NSCLC who were treated by IMRT in our hospital from October 2012 to December 2014 were retrospectively analyzed.The PTV prescription dose was over 50～66Gy,1.8～2.4Gy·time-1·d-1,five times a week. All the patients were treated by radiotherapy in whom 19 patients received concurrent chemoradiotherapy.The clinical factors,DVH parameters and grade 2 or higher pneumonitis within 3 months after radiotherapy were observed.Results During follow-up, the incidence rate of grade 2 or higher RP was 30.0% (18/60). The single factor analysis for RP showed that smoking, GTV volume,PTV irradiated volume,V5,V10,V13,V15,V20,V25,V30,mean lung dose (MLD), D35, D50, D75, D95 were closely correlated to the occurrence of RP (P<0.05).ThemultifactoranalysisshowedthatV5onlywastheindependentriskfactorofRP(P<0.05).ROCanalysisshowedthattheareaunderROCcurveofV5was0.884 (P<0.01),TakingV5=63%ascriticalvalue,theincidencerateof≥grade2RPinV5≥63%groupwas54.84% (17/31),however,whichinV5<63%groupwas3.45% (1/29).Conclusion DVH parameters are closely correlated to the occurrence of RP,in which V5 is an independent factor of predicting RP,therefor, V5 value should be limited under 63% in order to decrease the volume of low dose irradiation range during IMRT to aviod the occurrence of RP.

non-small cell lung cancer; radiation pneumonitis; intensity modulated radiotherapy

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.04.008

063000 河北省唐山市人民醫(yī)院放化科(王靜、賈敬好、楊海芳、王曉紅)；河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療五病區(qū)(宋玉芝、喬學(xué)英)

R

A

1002-7386(2017)04-0511-05

2016-10-15)