奈達鉑同步化療對中晚期宮頸癌患者uPA、VEGF及Ki-67表達的影響

束萍鳳

·論著·

奈達鉑同步化療對中晚期宮頸癌患者uPA、VEGF及Ki-67表達的影響

束萍鳳

目的 探討奈達鉑同步化療對中晚期宮頸癌患者uPA、VEGF及Ki-67表達的影響。方法 收治的80例原發性宮頸癌患者隨機分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組采用奈達鉑同步化療治療，對照組采用單純放療治療，比較2組患者治療效果及治療前后uPA、VEGF和Ki-67表達陽性率變化。結果 觀察組治療總有效率為95.0%顯著高于對照組的80.0%(P<0.05)；隨訪期2組患者生存率、復發率和遠處轉移率差異有統計學意義(P<0.05)；宮頸癌患者癌變組織中uPA、VEGF和Ki-67表達陽性率顯著高于正常宮頸組織，差異有統計學意義(P<0.05)；2組患者治療后uPA、VEGF和Ki-67表達陽性率顯著下降(P<0.05)，且觀察組下降程度顯著高于對照組(P<0.05)；觀察組患者奈達鉑同步化療Ki-67陽性組化療有效率顯著高于陰性組，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組與對照組不良反應率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 奈達鉑同步化療能夠顯著降低中晚期宮頸癌患者宮頸組織中uPA、VEGF和Ki-67表達陽性率，提高中晚期宮頸癌患者治療療效，且患者能夠耐受相關不良反應，值得臨床推廣使用。

同步放化療；宮頸腫瘤；血管內皮生長因子；尿激酶型纖溶酶原激活物；Ki-67

宮頸癌是發病率居于第二位的惡性腫瘤，占所有女性惡性腫瘤疾病的13%[1]。據世界衛生組織國際癌癥研究署估計，59%的宮頸癌發生在亞洲，我國宮頸癌發病率為9.98/10萬，病死率為3.25/10萬，對我國女性身體健康產生嚴重影響[2]。宮頸癌患者臨床治療以根治性手術和放療為主，療效確切，但對于中晚期宮頸癌患者來說，放療效果更好。然而，由于約35%的浸潤性宮頸癌患者在放療后出現復發或疾病尚未控制，故單純放療療效并不理想[3]。同步放化療(CCRT)方案應用小劑量化療藥物增加患者腫瘤細胞對化療敏感性，提高化療對腫瘤細胞的殺傷效果，目前這一治療方案已成為中晚期宮頸癌患者標準治療方案[4]。血管內皮生長因子(VEGF)、尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)和Ki-67是研究最多的腫瘤標志物，其在腫瘤組織中的表達水平能夠有效預測化療反應，但同步放化療對于該類腫瘤標志物影響的研究報道甚少。我院于2012年3月開始采用奈達鉑同步放化療治療中晚期宮頸癌患者，觀察患者治療前后VEGF、uPA和Ki-67變化,分析其與臨床療效的相關性，為臨床篩選中晚期宮頸癌患者同步放化療方案提供理論指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇鹽城市大豐區人民醫院2011年3月至2015年3月所收治的原發性中晚期宮頸癌患者80例，年齡40～70歲，平均年齡(58.3±10.7)歲。FIGO分期情況:ⅡB期20例，ⅢA期47例，ⅢB期13例；組織學分級情況：G1級11例，G2級45例，G3級24例；腫瘤直徑：<4 cm 20例，≥4 cm 60例；病理類型：鱗癌51例，腺癌29例。將80例患者隨機分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組采用奈達鉑同步化療治療，對照組采用單純放療治療。2組患者年齡、FIGO分期、組織學分級和病理類型等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。另選取因子宮肌瘤采用子宮全部切除術治療的正常宮頸組織30例作為正常宮頸組織對照。本研究獲得患者及其家屬同意，并簽署知情同意書，并符合倫理委員會相關要求，獲得我院倫理委員會批準。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 n=40

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①近2周未服用化療藥物或者影響本次研究療效的藥物；②納入經病理活檢確診的患者；③納入符合國際婦產科協會(FIGO)和國際婦科腫瘤協會(IGCS)2009年共同制定的 《婦科惡性腫瘤分期及臨床實踐指南》[5]中宮頸癌診斷標準患者 ；④納入治療前肝腎功能、血常規和心電圖檢查無明顯異常患者；⑤納入凝血功能正常，血小板計數≥100×109/L,血白細胞計數≥4×109/L患者；⑥納入自愿參與本研究的患者。

1.2.2 排除標準：①排除具有化療禁忌證患者；②排除惡性腫瘤病史患者；③排除合并其他惡性腫瘤患者；④排除孕婦或妊娠期女性。

1.3 方法 對照組采用單純放療，采取體外照射與腔內近距離裝照射聯合放療方式進行，共放療5周，具體放療方案：采用6～15MVX線進行放療，體外照射為全盆腔前后野對穿照射，2.0Gy/次，5 次/周。照射4周后改為盆腔四野照射，中擋鉛，2.0Gy/次，5次/周。與四野照射同時進行腔內后裝治療，總劑量為30Gy。放療期間每天進行陰道沖洗，每周行血常規檢查，并定期復查肝腎功能，必要時給予止吐、升高白細胞、護肝和護腎等對癥處理。觀察組患者在放療的間隙期進行化療，化療方案：每周第2、3天時，靜脈滴注奈達鉑40mg/m2，直至外照結束時停止。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效評價：2組患者在治療前和治療后3個月時進行近期療效評價，具體評價標準參照國際抗癌聯盟(UICC)療效評價標準[6]進行，將肉眼觀察無新病灶產生，腫瘤完全消失視為完全緩解(CR)，腫瘤縮小高于50%且無新病灶產生視為部分緩解(PR)，腫瘤縮小低于50%且無新病灶產生視為穩定(SD)，腫瘤無縮小且有新病灶產生視為進展(PD)，CR和PR率之和記為治療總有效率。所有患者隨訪1年，記錄隨訪期間患者生存率、復發率和遠處轉移率，并記錄患者不良反應情況。

1.4.2 宮頸癌組織中uPA、VEGF及Ki-67表達情況：取患者治療前、治療結束后3個月時宮頸組織以及正常宮頸組織進行免疫組化檢測，檢測宮頸組織中uPA、VEGF及Ki-67表達陽性率。檢測方法為免疫組化SP法[7]，具體操作參照試劑盒(武漢博士德生物工程有限公司)說明書進行。采用PBS代替一抗作為陰性對照，采用已知陽性切片作為陽性對照。Ki-67陽性為細胞核出現棕黃色顆粒，uPA和VEGF陽性為細胞質內出現棕黃色顆粒。所有組織切片在400倍的光鏡下隨機選取10個視野觀察，統計陽性細胞數目，計算陽性細胞百分比。uPA、VEGF及Ki-67表達陽性判斷標準：陽性細胞半分比≥10%視為陽性，<10%視為陰性。

1.4.3 患者治療期間不良反應參照CommonTerminologyCriteriaforAdverseEventsv3.0 (CTCAE)標準評價。

2 結果

2.1 2組患者治療效果評價 所有患者除死亡者外，均在1年內獲得隨訪并記錄結果。觀察組治療結束3個月時治療總有效率為95.0%(38/40)，對照組治療總有效率為80.0%(32/40)，2組近期療效差異有統計學意義(P<0.05)。隨訪1年，2組患者生存率、復發率和遠處轉移率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2,圖1。

表2 2組患者療效比較 n=40,例(%)

圖1 2組患者的生存曲線

2.2 正常宮頸組織與癌變組織uPA、VEGF和Ki-67比較 宮頸癌患者癌變組織中uPA、VEGF和Ki-67表達陽性率顯著高于正常宮頸組織，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 2組患者治療前后uPA、VEGF和Ki-67比較 2組患者治療后uPA、VEGF和Ki-67表達陽性率顯著下降(P<0.05)，且觀察組下降程度顯著高于對照組(P<0.05)。見表4,圖2。

2.4 2組不良反應情況比較 2組患者不良反應發生情況差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

3 討論

宮頸癌是發病率僅次于乳腺癌的惡性女性腫瘤疾病，中晚期的宮頸癌治療方以放療為主[8]。但近二十年來，放療治療中晚期宮頸癌療效進入平臺期，治療效果并欠佳。宮頸癌特殊的解剖位置和細胞特性決定了化療對其敏感性較差[9]。近年來，部分學者研究發現小劑量的化療藥物能夠提高宮頸癌患者對放療的敏感性，從而提高治療效果。美國國立癌癥研究所提出將同步放化療(CCRT)方案作為晚期宮頸癌治療的標準方案。盡管治療效果顯著，但同步放化療對血管內皮生長因子(VEGF)、尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)和Ki-67等腫瘤標志物影響的研究報道較少[10]。本研究采用奈達鉑同步放化療治療中晚期宮頸癌患者，觀察患者治療前后VEGF、uPA和Ki-67變化,旨在為臨床篩選中晚期宮頸癌患者同步放化療方案提供理論依據。

表3 正常宮頸組織與癌變組織uPA、VEGF和Ki-67表達陽性率比較 例(%)

表4 2組患者治療前后uPA、VEGF和Ki-67表達陽性率比較 n=40,例(%)

CCRT治療方案是近年來宮頸癌治療的新進展，但其并非是簡單的放療和化療疊加，而是通過小劑量化療藥物增加腫瘤細胞對放療的敏感性來提高治療效果[11]。Ushijima等[12]采用同步放化療治療局部晚期宮頸癌患者，治療總有效率為94.1%，5年Ⅰ期生存率為71.5%，Ⅲ期生存率為46.2%，復發率為58.8%。從宵霞[13]分別采用同步放化療和單獨放療治療中晚期宮頸癌患者，治療結束后3月時2組治療有效率均為100%，療效較好。筆者采用同步放化療和單獨放療治療中晚期宮頸癌患者，治療總有效率分別為95.0%和 80.0%，差異有統計學意義(P<0.05)，隨訪期2組患者生存率、復發率和遠處轉移率差異顯著(P<0.05)，與Sirák等[14]研究結果一致。分析認為，奈達鉑同步放化療能夠提高放療敏感性，從而提高療效。奈達鉑提高腫瘤細胞放療敏感性可能機制[15]：(1)奈達鉑能夠直接破壞宮頸癌組織中DNA復制，殺滅放射部位癌細胞，從而增加控制率，降低遠處轉移率；(2)奈達鉑能夠抑制腫瘤細胞放療后的快速增值；(3)奈達鉑同步化G/S期加強了癌組織的放射效應；(4)奈達鉑對放射劑量-反應曲線產生影響，從而抑制損傷修復，起到放療增敏的作用。

圖2 治療前后uPA、VEGF和Ki-67在宮頸癌組織中的陽性表達(SP×400)

表5 2組患者不良反應情況比較n=40,例(%)

血管滲透性因子(VEGF)能夠促進內皮細胞增殖和血管新生，與腫瘤組織復發和遠處轉移顯著相關[16]；uPA為絲氨酸蛋白酶中的一種，腫瘤組織中的具有活性的uPA能夠轉化為纖溶酶，從而降解腫瘤細胞基底膜和細胞外基質成分，最終引起腫瘤細胞侵襲和轉移[17]。本研究觀察發現，奈達鉑同步放化療后VEGF和uPA表達陽性率降低，提示奈達鉑同步放化療下調了VEGF和uPA表達，抑制宮頸癌進展，提高治療效果。

Ki-67是近年來研究最多的腫瘤標志物，與腫瘤生物學行為和患者預后相關，患者化療后組織標本中的表達量對于預測化療反應意義重大。以往研究表明，Ki-67在正常宮頸、、癌前病變和宮頸癌中表達陽性率差異顯著，是反映宮頸癌細胞增值活性的靈敏性指標[18]。本研究發現，宮頸癌患者癌變組織中Ki-67表達陽性率顯著高于正常宮頸組織，與劉嶸等[19]研究結果一致。劉嶸等[20]指出，新輔助化療后宮頸癌組織中Ki-67表達陽性率降低，且術前Ki-67表達陰性患者治療有效率低，提示Ki-67表達陽性率可作為新輔助化療療效的參考指標。但是，關于奈達鉑同步放化療患者治療前后Ki-67表達陽性率變化筆者未見文獻報道。筆者還發現，同步放化療治療宮頸癌患者，患者治療后Ki-67表達陽性率低于單獨放療組，Ki-67表達陽性率與治療效果相關，提示奈達鉑同步放化療能夠提高患者腫瘤細胞對放療敏感性，從而進一步降低Ki-67表達情況，提高治療效果。同時，Ki-67表達陽性率可作為同步放化療治療效果的參考指標。

綜上所述，奈達鉑同步化療能夠有效提高患者治療有效率和生存率，降低復發率和遠處轉移率，并顯著降低中晚期宮頸癌患者宮頸組織中uPA、VEGF和Ki-67表達陽性率，提高治療效果。在不良反應方面，患者能夠耐受相關不良反應，值得臨床推廣使用。

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Efffects of nedaplatin concurrent chemotherapy on the expression levels of uPA,VEGF and Ki-67 in patients with cervical cancer at middle stage or advanced stage

SHUPingfeng.

DepartmentofObstetricsandGynecology,People’sHospitalofDafengDistrict,Jiangsu,Yancheng224100,China

Objective To observe the efffects of nedaplatin concurrent chemotherapy on the expression levels of uPA,VEGF and Ki-67 in patients with cervical cancer at middle stage or advanced stage.Methods Eighty patients with primary cervical cancer who were admitted and treated in our hospital from March 2011 to March 2012 were randomly divided into observation group (n=40)andcontrolgroup(n=40).Thepatientsinobservationgroupweretreatedbynedaplatinconcurrentchemotherapy,however,thepatientsincontrolgroupweretreatedbyradiotherapyonly.ThetherapeuticeffectsandpositiveexpressionratesofuPA,VEGFandKi-67beforeandaftertreatmentwereobservedandcomparedbetweentwogroups.Results The total effective rate in observation group was 95.0%,which was significantly higher than that (80.0%) in control group (P<0.05).Duringfollow-upthereweresignificantdifferencesinsurvivalrate,relapserateanddistantmetastasisratebetweentwogroups(P<0.05).ThepositiveexpressionratesofuPA,VEGFandKi-67incanceroustissuesofpatientswithcervicalcancerweresignificantlyhigherthanthoseinnormalcervicaltissues(P<0.05).ThepositiveexpressionratesofuPA,VEGFandKi-67wereobviouslydecreasedaftertreatmentinbothgroups(P<0.05),moreover,thedecreasedegreeinonservationgroupwasmoreobviousthanthatincontrolgroup(P<0.05).TheeffectiveratesinobservationgroupwithpositiveKi-67weresignificantlyhigherthanthoseinobservationgroupwithnegativeKi-67 (P<0.05).Howevertherewerenosignificantdifferencesintheincidenceratesofadversereactionsbetweentwogroups(P>0.05).Conclusion The nedaplatin concurrent chemotherapy can obviously decrease the positive expression rates of uPA,VEGF and Ki-67 in patients with cervical cancer at middle stage or advanced stage and can enhance therapeutic effect,without obvious adverse reactions,thus,which is worth using widely in clinical practice.

concurrent chemoradiotherapy; cervix neoplasms;vascular endothelial growth factor;urokinase-type plasminogen activator; Ki-67

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.04.004

224100 江蘇省鹽城市大豐區人民醫院婦產科

R

A

1002-7386(2017)04-0495-05

2016-08-19)