雷貝拉唑聯(lián)合黃連素新四聯(lián)療法對幽門螺桿菌相關(guān)消化性潰瘍的效果分析

賴建榮　段小萍　易培莊　鐘建威

[摘要] 目的 觀察以雷貝拉唑聯(lián)合黃連素為基礎(chǔ)組成新四聯(lián)療法作為初始方案對消化性潰瘍患者幽門螺桿菌（H.pylori）感染的根除效果及安全性。 方法 選取2015年5月～2016年10月在湘東區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科診斷伴有Hp感染的消化性潰瘍患者共140例，進行抗Hp四聯(lián)14 d療法初次根除治療。隨機將其中 140 例消化性潰瘍Hp感染患者分為兩組，觀察組予雷貝拉唑 +膠體果膠鉍+阿莫西林+黃連素，療程14 d。對照組予奧美拉唑+膠體果膠鉍+阿莫西林+克林霉素，療程14 d。患者在療程結(jié)束后1個月進行14C尿素呼氣試驗檢測Hp。 結(jié)果 觀察組治療總有效率為97.14%，顯著高于對照組的81.43%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；觀察組的Hp根除率為 97.14%，顯著高于對照組的88.57%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%，顯著低于對照組的18.57%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結(jié)論 雷貝拉唑聯(lián)合黃連素為基礎(chǔ)組成新四聯(lián)14 d 療法作為初始方案對初次治療消化性潰瘍患者的Hp感染均能獲得較好的根除效果，具有較好的耐受性和臨床安全性。

[關(guān)鍵詞] 雷貝拉唑；黃連素；幽門螺桿菌；四聯(lián)療法；消化性潰瘍

[中圖分類號] R573.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）01-0094-04

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori，Hp）感染是消化性潰瘍的重要病因，其感染率超過80%～90%，且Hp感染可使出血危險性增加1.79倍[1]。同時也是胃癌發(fā)生最一致、最重要的原因之一， 約90%的胃癌發(fā)生與Hp感染有關(guān)[2]。1994年Hp被世界衛(wèi)生組織和國際癌癥研究機構(gòu)（WHO/IARC）定義為Ⅰ類致癌原[3]，2015年發(fā)表的Hp胃炎京都全球共識意見中，將Hp感染定義為感染性疾病、也是一種傳染病，倡導(dǎo)積極地根除治療[4]。根除Hp是治療消化性潰瘍、預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)的重要手段。本研究旨在觀察雷貝拉唑、黃連素、果膠鉍膠囊、阿莫西林四聯(lián)療法對消化性潰瘍患者的療效及 Hp根除效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月～2016年10月在我院消化內(nèi)科診斷伴有Hp感染的消化性潰瘍患者共140例，其中男 74例，女 66例；年齡 17～78歲，平均（45.6±11.2）歲；胃潰瘍 56例，十二指腸潰瘍74 例，復(fù)合潰瘍10例。隨機分為兩組，其中觀察組70例，男38例，女32例。年齡19～78歲，胃潰瘍27例，十二指腸潰瘍38例，復(fù)合潰瘍5例。對照組70例，男36例，女34例。年齡19～75歲，胃潰瘍26例，十二指腸潰瘍 39 例，復(fù)合潰瘍5例。兩組患者性別、年齡、疾病類型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入、排除標準

納入標準：（1）在我院2015年5月～2016年10月經(jīng)電子胃鏡診斷為消化性潰瘍，且14C-素呼氣試驗（14C-UBT）陽性（+～++++）的門診或住院患者；（2）消化性潰瘍患者包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍及復(fù)合潰瘍的活動期，直徑≤2 cm；（3）既往未接受過正規(guī) Hp根除治療，治療前4 周內(nèi)未服用過抗生素，2周內(nèi)未服用質(zhì)子泵抑制劑者。

排除標準：（1）消化道大出血、幽門梗阻和穿孔等并發(fā)癥及無法排除癌變的潰瘍、癌性潰瘍和/或其他惡性腫瘤；（2）患者曾有青霉素過敏史和用藥期間由于對治療所用到的藥物過敏或者難以忍受其不良反應(yīng)，或者患者自身原因中斷治療或未按規(guī)定服藥；（3）嚴重心、肺、肝、腎功能不全或造血系統(tǒng)疾病者；（4）妊娠及哺乳期婦女。

1.3治療方法

兩組患者均停服其他藥物，并規(guī)律飲食，禁食生冷、辛辣、刺激性食物。觀察組給予雷貝拉唑片（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20020330，10 mg/片）10 mg于餐前30 min口服，2 次/d；膠體果膠鉍膠囊（浙江得恩德制藥有限公司，國藥準字H20064286， 50 mg/粒）200 mg 餐前30 min 口服，2 次/d；阿莫西林膠囊（湖南科倫制藥有限公司，國藥準字H4302211， 0.25 g/粒）1.0 g 餐后即服，2次/d；黃連素片（杭州民生藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H33021708，0.1 g/片）0.4 g餐后即服，2 次/d；而對照組給予奧美拉唑膠囊（上海信仰、友誼萬象藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20045335，20 mg/粒）20 mg 餐前30 min 口服，2 次/d；膠體果膠鉍膠囊200 mg 餐前30 min口服，2 次/d。阿莫西林膠囊1.0 g 餐后即服，2 次/d。克林霉素（浙江亞太藥業(yè)有限公司，國藥準字H20058223，0.25 g/片）500 mg 餐后即服，2 次/d；兩組療程均為14 d。

1.4 觀察方法

觀察癥狀變化并記錄治療過程中的不良反應(yīng)，填寫病例報告表（CRF）。向患者交代清楚服藥方法及可能存在的不良反應(yīng)，并反復(fù)向患者交代正規(guī)服藥的重要性以提高依從性，留取每例患者的電話號碼，方便隨訪。兩組治療14 d 療程結(jié)束后過4周后全部復(fù)查14C-尿素呼氣試驗陰性判斷為Hp根除，復(fù)查胃鏡以了解潰瘍愈合情況。比較兩組患者治療前后癥狀改善情況、潰瘍愈合情況、Hp根除率以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效判定標準[5]

顯效：治療后所有癥狀均消失，胃鏡檢查潰瘍愈合或瘢痕期；有效：治療后癥狀明顯改善，胃鏡檢查結(jié)果顯示潰瘍面積減少 50%以上；無效：治療后癥狀無變化，胃鏡檢查結(jié)果顯示潰瘍面積減少不足50%。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用 SPSS 19. 0 軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以（x±s）表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效及Hp根除率比較

觀察組治療總有效率為97.14%，明顯高于對照組的81.43%；兩組患者的Hp根除率比較：觀察組的Hp根除率為 97.14%，明顯高于對照組的88.57%，上述兩組數(shù)據(jù)比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

用藥期間，觀察組患者出現(xiàn)皮疹 1例，便秘2 例，惡心2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%，均較為輕微，未經(jīng)處理即得以緩解；對照組中出現(xiàn)皮疹1例，便秘2 例，惡心5例，腹瀉5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為18.57%，皮疹及腹瀉者經(jīng)對癥處理后未影響治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

3 討論

消化性潰瘍是最常見的全球性多發(fā)性疾病，是最常見的消化系統(tǒng)疾病之一。據(jù)流行病學調(diào)查表明大多數(shù)消化性潰瘍都有Hp感染，特別是十二指腸潰瘍患者甚至高達95%以上。因而確定Hp感染是消化性潰瘍的主要病因，這是消化性潰瘍病因?qū)W和治療學上的一場重大革命。在對Hp進行根除之后患者消化性潰瘍幾乎無復(fù)發(fā)現(xiàn)象，復(fù)發(fā)率接近為零。且進一步分析確認根除Hp不但減少潰瘍復(fù)發(fā)，而且具有優(yōu)越的費用-效益比。已經(jīng)證實根除Hp治療能夠預(yù)防潰瘍出血，而不必常規(guī)給予長期抑酸的維持治療。根除Hp感染是治愈消化性潰瘍的關(guān)鍵，可作為胃癌的一級預(yù)防，降低胃癌的發(fā)生率[6]。目前尋求一種安全、高效、價廉、服用方便的抗Hp治療方案仍是消化內(nèi)科醫(yī)師的一大難題。2007年一項Meta分析資料表明美國、歐洲、韓國和中國的Hp根除率低于80%（根除Hp的評級標準為E級-不可接受）。在第四屆全國幽門螺桿菌感染處理共識報告中推薦鉍劑+PPI+2種抗生素組成的四聯(lián)療法[7]，雖能在一定程度上提高Hp的根除率，不足之處主要使用2種抗生素易發(fā)生耐藥率高、費用高、副作用大、服藥依從性差、根除率不穩(wěn)定等從而導(dǎo)致根除Hp治療失敗。

本研究觀察組采用的雷貝拉唑是新型質(zhì)子泵抑制劑，可作用 H+-K+-ATP 酶的4個部位，限制胃酸分泌，在肝臟代謝85%通過非酶代謝途徑代謝，受 CYP2C19 基因多態(tài)性性影響較小，在吡啶環(huán)上是由不同的基團所取代，該藥解離常數(shù)值更高[8，9]，活化的pH范圍明顯增大，同時雷貝拉唑具有抗Hp效果，在體外具有非常強的抗Hp活性，可從多個位點直接攻擊Hp，同時在抑制Hp尿素酶的過程中具有不可逆性和非競爭性[10]，與對照組奧美拉唑相比具有獨特藥理特征：藥效迅速、抑酸效果更好、穩(wěn)定而且持久，可以極大地延長并提高 pH 值，為阿莫西林的后續(xù)藥理作用提供了相對優(yōu)異的生存環(huán)境，使其免受酸性環(huán)境破壞藥理作用，進而給予阿莫西林高效殺滅幽門螺桿菌的時間。其獨特藥理特征更適用于四聯(lián)根除Hp治療方案。且鉍劑能夠不受胃內(nèi)pH的影響而建立胃保護屏障，在潰瘍表面形成保護屏障，能降低胃酶活性，促進黏蛋白的分泌以及前列腺素的釋放，有效殺滅Hp而不產(chǎn)生耐藥性，從而不會抑制正常腸道菌群[11]。

目前推薦根除Hp的抗菌藥物主要有阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等，通過大量研究報告不難發(fā)現(xiàn)，Hp根治方案中均包括兩種抗生素，但上述藥物目前在臨床中均廣泛使用，據(jù)調(diào)查結(jié)果顯示其耐藥率甲硝唑達60%～80%，克拉霉素達20%～38%，左氧氟沙星達30%～38%[7]。因而選擇針對Hp感染具有高根除率的抗生素是保證根治成功的基礎(chǔ)，本研究采用其中一種抗生素且幽門螺桿菌對其的耐藥比較少見的阿莫西林，其為β-內(nèi)酰胺類殺菌性抗生素，其肽鍵與細菌轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合后可使細菌失去活性從而阻斷細胞壁形成，細胞壁損傷進入水分后使細菌脹裂死亡。同時選用另外一種“中藥抗生素”—黃連素，其有效成分主要為小檗堿，作用機制可能是通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)游離的鈣水平，參與調(diào)節(jié)細胞因子，抗脂質(zhì)過氧化、遏制自由基產(chǎn)生和清除自由基作用[12]。其還具有抑制黏膜炎癥反應(yīng)和保護黏膜的作用，有效抑制細菌糖代謝中的丙酮酸氧化脫羧反應(yīng)，減少菌體表面的菌毛數(shù)量，使Hp不能附著在細胞表面、殺滅細菌的作用[13，14]；此外，黃連素在胃黏膜可被快速吸收，能夠長時間維持局部高藥物濃度狀態(tài)，利于其在胃黏膜中有效發(fā)揮藥物作用[15]。多項臨床研究表明黃連素能提高Hp根除率，促進潰瘍愈合，減少抗生素的不良反應(yīng)[16，17]，可糾正胃內(nèi)微生物紊亂。黃連素價格便宜、藥源充足、安全性高，而對照組使用克拉霉素其Hp根治率受其藥物的耐藥性影響明顯下降，且副作用增多，易出現(xiàn)腹瀉，考慮使用2種抗生素導(dǎo)致腸道益生菌遭到嚴重的抑制或破壞，嚴重破壞腸道正常微生物群構(gòu)建起來的生物屏障和生物拮抗群，功能發(fā)生紊亂，導(dǎo)致出現(xiàn)腹瀉現(xiàn)象。

本研究觀察組采用雷貝拉唑+黃連素+阿莫西林+果膠鉍組成新四聯(lián)療法較對照組的奧美拉唑+克拉霉素+阿莫西林+果膠鉍四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌相關(guān)消化性潰瘍的效果比較，其治療總有效率及Hp根除率均明顯高于對照組，且不良反應(yīng)少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

綜上所述，采用雷貝拉唑聯(lián)合黃連素組成的新四聯(lián)療法能夠有效提高Hp根除率，可以極大程度上提高消化性潰瘍的治愈率，且副作用相對較少，患者服用依從率高。雷貝拉唑聯(lián)合黃連素為基礎(chǔ)組成新四聯(lián)14 d 療法治療幽門螺桿菌相關(guān)消化性潰瘍?nèi)〉昧溯^好的療效，且具有較好的耐受性和臨床安全性，值得臨床推廣，不失為抗Hp的初始方案新選擇之一，但本研究樣本過少，有待增加樣本量進一步深入研究。

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（收稿日期：2016-11-01）