膽紅素代謝及其臨床意義的進展

龔帥

摘 要： 最近幾十年來，人們對膽紅素的研究不斷深入。某些遺傳性疾病即由膽紅素的結合異常（Crigler-Najjar綜合征I型和II型，Gilbert綜合征）導致不同程度的膽紅素血癥，表現為未結合膽紅素為主型。本文主要討論關于肝臟膽紅素處理的一些最新研究，并介紹臨床上一種常見的疾病——遺傳性高未結合膽紅素血癥。

關鍵詞： UGT1A1 高膽紅素血癥 臨床意義

膽紅素是亞鐵血紅素的分解終產物。80%的膽紅素來源于紅細胞血紅蛋白的分解，其余20%來源于骨髓中無效的紅細胞生成和其他亞鐵血紅素蛋白的分解[1]。Schmid.R等人指出未結合的非水溶性膽紅素與清蛋白結合運送至肝臟后與血漿分離。未結合膽紅素攝入的準確機制不明，然而，跨膜的被動擴散與血竇主動轉運體介導的主動轉運可能共同參與。在肝細胞胞漿中，膽紅素與連接蛋白結合后運輸到內質網并與葡萄糖醛酸結合，結合過程是由尿苷二磷酸糖基轉移酶（UGT1A1）催化完成的，該酶是肝細胞內質網與核膜蛋白質家族中的一個成員[2]。Owens 等人指出除了肝臟，在小腸和腎臟中還可以檢測到UGT的活性。UGT1A1基因是編碼13葡萄糖醛酸基轉移酶基因的一部分[3]，作為膽紅素結合代謝異常所致的一種遺傳性疾病，在臨床中經常可見。先簡述如下：

遺傳性的高未結合膽紅素血癥：現在已經證實三種類型，遺傳性的，高未結合膽紅素血癥并伴有不同程度的UGT1A1活性，Crigler-Najjar綜合征一型與二型及Gilbert綜合征（GS）

CN1，危害較大的一種，1952年由Crigler與Najjar最先描述，特點為完全或幾乎完全的UGT1A1酶活性缺失并伴有嚴重的黃疸，出生后伴有黃疸并伴隨膽紅素腦病（核黃疸）[4]，直到光療和血漿置換療法的引進，核黃疸在出生后的頭兩年都是致命的，導致嚴重的腦損害或永久性的神經后遺癥。患者將終身接受間歇性光療，結果是通過膽汁的水溶性的未結合膽紅素的光異構體的清除。光療的有效性會逐漸減退而患者會有腦損傷的高風險。盡管新的治療方式如肝臟細胞或肝臟前體細胞移植已經用來治療CN1患者，肝臟移植仍被認為是CN1確定有效的治療方式。

CN2，Arias綜合征，1962年由Arias最先描述[5]，特點為減少的UGT1A1酶活性并伴有一定程度的非溶血性黃疸。膽紅素含量不超過350 μmol/L，并且很少伴有核黃疸。與CN1類似，幾乎所有的突變都是常染色體隱性，但少數觀察例子也為常染色體顯性[6]。

GS，Gilbert綜合征，1901 由Gilbert和 Lereboulet描述[7]，特點為輕度未結合非溶血性的高膽紅素血癥< 85μmol/L，沒有明顯的溶血，通常于青春期診斷，并有見發的疾病、壓力、禁食或給予某些藥物后加重。體檢與常規的實驗室檢查顯示正常，除了血清膽紅素升高與黃疸。GS的臨床診斷主要建立于患者有輕度的癥狀，主要是未結合高膽紅素血癥并且肝酶活性正常。減少的熱量攝取實驗和苯巴比妥刺激實驗對GS的診斷特異性很低[8]。

除了GS以外，大部分遺傳性高膽紅素血癥型很少是常染色體隱性疾病且發病率不高，除了CN一型和新生兒期的部分CN二型，多不需要進一步治療。然而，Kiang 等人指出膽紅素代謝的酶和轉運系統在荷爾蒙、藥物、毒物、重金屬的消除和分配過程中起著重要的作用[9]。進一步研究膽紅素如何轉運蛋白及它們的改變又如何影響各種藥物的藥代動力學具有重要的臨床意義。

參考文獻：

[1]Stadeler. G. Uber die Farbstoffe der Galle.Anaalen d Chemie u Pharmacie.1864；132：323-354.

[2]Schmid. R. The identification of direct-reacting bilirubin as bilirubin glucuronide.J Biol Chem.1957；229：881-888.

[3]Owens. I S，Basu.N.K，Banerjee R. UDP-glucuronosyltransferases：gene structures of UGT1 and UGT2 families.Methods Enzymol.2005；400：1-22.

[4]Crigler J.F，Najjar.V.A.Congenital familial nonhemolytic jaundice with kernicterus.Pediatrics.1952；10：169-180.

[5]Arias I.M.Chronic unconjugated hyperbilirubinemia without overt signs of hemolysis in adolescents and adults.J Clin Invest.1962；41：2233-2245.

[6]Moghrabi. N，Clarke D.J，Boxer. M，Burchell. B. Identification of an A-to-G missense mutation in exon 2 of the UGT1 gene complex that causes Crigler-Najjar syndrome type 2.Genomics.1993；18：171-173.

[7]Gilbert. A，Lereboullet P. La cholemie simple familiale.Semaine Medicale.1901；21：241-243.

[8]Thomsen. H. F，Hardt. F，Juhl. E.Diagnosis of Gilberts syndrome.Reliability of the caloric restriction and phenobarbital stimulation tests.Scand J Gastroenterol.1981；16：699-703.

[9]Kiang. T.K，Ensom. M.H， Chang.T.K. UDP-glucuronosyltransferases and clinical drug-drug interactions.Pharmacol Ther.2005；106：97-132.